Preoperativ endoskopisk behandling med fosfomycin og metronidazol hos pasienter med høyresidig tykktarmskreft og tykktarmsadenom (MEFO-studie) (MEFO)

Bakgrunn Dysbiose og kjente bakterielle drivere spiller en betydelig rolle i karsinogenesen av tykktarmskreft. Blant bakteriedrivere anses Fusobacterium nucleatum (FN) og dannelsen av biofilm på overflaten av tykktarmsepitelet som pro-kreftfremkallende. Den økte permeabiliteten til slimhinnelaget og de invaderende bakteriene i tykktarmskryptene og submukosalrommet resulterer i genetiske og epigenetiske endringer sammen med immunresponser som alle er viktige onkogene faktorer. Kliniske studier har funnet biofilmdannelse og positiv farging for FN i nesten alle høyresidige tykktarmskreft og adenomer. To studier sammenlignet bakterieveksten i normal slimhinne fra pasienter med og uten adenom. De fant en annen sammensetning av bakterier i den normale slimhinnen fra pasienter med adenomer når det gjelder rikdom, mangfold og bakteriestammer, noe som tyder på at bakteriesammensetningen i tarmen kan bidra til vekst av adenomer og senere adenokarsinomer.

Endoskopisk preoperativ lokal antibiotikabehandling av biofilmen og svulster vil teoretisk gi redusert tumormasse, gjenoppretting av slimhinnelaget og en normalisering av immunresponsen i den behandlede delen av tykktarmen. Den orale administrasjonen av antibiotikummet metronidazol i mus har allerede vist seg å redusere tumorvekst (FN-positive xenograft-svulster) samt en reduksjon i intratumoral FN-overflod.

Undersøkende legemidler I denne studien vil en gel som inneholder antibiotikaene fosfomycin og metronidazol sprayes endoskopisk på slimhinnen i høyre hemikolon. Gelen vil bli tilberedt på stedet ved å kombinere løsninger av fosfomycin og metronidazol med en geldannende gummi.

Studiemål Målet med denne studien er å undersøke effekten av lokal antibiotikabehandling med fosfomycin og metronidazol på tumorkarakteristikker og tykktarmsbiofilmen hos pasienter med høyresidig tykktarmskreft eller høyresidig tykktarmsadenom.

Studiedesign Denne studien er en klinisk proof-of-concept intervensjonsstudie. Den er basert på et ikke-randomisert prøvedesign med en åpen enkelt gruppeoppgave. Det er to spor avhengig av patologien til svulsten: spor 1, pasienter med høyresidig tykktarmskreft; spor 2a, pasienter med høyresidig kolonadenom. Intervensjonen er en terapeutisk endoskopi hvor antibiotikaene fosfomycin og metronidazol sprayes gjennom høyre tykktarmsseksjon fra blindtarm til høyre tykktarmsbøyning i en gel-dannende blanding. Pasienter vil inkluderes fra kirurgisk avdeling ved Herlev sykehus og Sjælland universitetssykehus. Det vil være en retrospektiv kohort av pasienter med tykktarmsadenom, spor 2b.

Effektparametere For pasienter med høyresidige tykktarmskarsinomer og/eller adenomer antar etterforskerne at endoskopisk, preoperativ antibiotikabehandling i høyre tykktarm med en gel-dannende spray som inneholder fosfomycin og metronidazol vil resultere i normalisering av tykktarmsepitel og immunrespons som samt en reduksjon i kolonbiofilmdannelse som ofte sees hos disse pasientene.

Prøvestruktur og ansvar Hovedetterforsker (Astrid Bennedsen) er ansvarlig for utarbeidelse av protokoll, saksrapportskjemaer (CRF), koordinering av eventuelle møter i overvåkingsutvalget for sikkerhetsdata samt implementering av beslutninger i den daglige driften av forsøket. Sammen med et team av medetterforskere, vil hovedetterforskeren gjøre screening, rekruttering, datainnsamling og skriving av CRF-ene. Overvåkingsutvalget for sikkerhetsdata består av tre medlemmer og vil være upartiske. De vil se fremdriften og sikkerheten til rettssaken. Møtene i overvåkingskomiteen for sikkerhetsdata vil finne sted hvert halvår, men det vil bli avholdt et ekstra møte ved eventuelle alvorlige uønskede hendelser eller andre alvorlige hendelser under rettssaken. Prøveperioden vil bli overvåket av en lokal GCP-enhet. Finansieringskilden hadde ingen rolle i utformingen av denne studien og vil ikke ha noen rolle under utførelse, analyser, tolkning av dataene eller beslutning om å sende inn resultater.

Stopperegler Ved alvorlige bivirkninger eller uønskede hendelser vil dataene bli overvåket og forsøket stoppet dersom det er bevis på manglende sikkerhet angående intervensjonen og studiemedikamentene. Inkludert er uventede komplikasjoner i forhold til tykktarmskreftkirurgi.

Studiekurs Denne studien har to spor avhengig av patologien til tykktarmssvulsten. Ved mistanke om tykktarmskreft henvises pasienter til en koloskopi der det tas biopsier for å bekrefte patologi som indikerer adenokarsinom eller godartet patologi. Det er et retrospektivt spor 2b, hvor etterforskerne skal hente FFPE-adenomvev fra opptil 28 tilfeldige pasienter operert med endoskopisk slimhinnereseksjon i 2018. Prøvemedisinene vil bli redegjort for - både per sted og per pasient.

Utvelgelse og innmelding av deltakere Påfølgende pasienter med endoskopisk diagnostisert høyresidige tykktarmsadenomer eller høyresidige tykktarmskreftsvulster vil være kvalifisert for inkludering i studien. Etterforskerne planlegger å inkludere 14 pasienter med tykktarmskreft (spor 1) og 14 pasienter med tykktarmsadenom (spor 2a).

Dessuten vil 28 pasienter med tykktarmsadenom inkluderes retrospektivt (spor 2b). Etterforskerne vil hente FFPE-vev fra det resekerte slimhinnebærende adenomet. De har fått utført endoskopisk slimhinnereseksjon i 2018 ved kirurgisk avdeling, Sjælland universitetssykehus.

Rekruttering av pasienter vil skje fortløpende i henhold til Forskningsetisk komités anbefalinger. Pasienter som er kvalifisert for inkludering vil motta både muntlig og skriftlig informasjon om studien. På slutten av innmeldingsmøtet kan pasienten signere det informerte samtykket dersom de ønsker det, og kan også få nødvendig tid til behandling (minst 24 timer). Det informerte samtykket vil bli skrevet i samsvar med dansk lov. Pasienter vil bli informert dersom det skjer endringer i studien, da dette kan påvirke pasientens vilje til å delta eller sikkerheten til de deltakende pasientene. Det godkjente dokumentet vil bli oppdatert tilsvarende.

En gjennomført testperson

En fullført testperson er definert som:

• Spor 1: en pasient som fikk den terapeutiske endoskopien og fikk tatt preoperative blodprøver på operasjonsdagen. Utover intervjuet på dagen for poliklinikkbesøket (ca. postoperativ dag 14) er det ingen videre studierelatert fysisk oppfølging av pasienten.
• Spor 2a: en pasient som fikk den terapeutiske endoskopien og fikk tatt preoperative blodprøver på operasjonsdagen. Utover telefonintervjuet på postoperativ dag 14 er det ingen videre studierelatert fysisk oppfølging av pasientene.

Frafallsprosedyre Frafall og uttak kan skje når som helst fra skriftlig samtykke til preoperativ blodprøve på operasjonsdagen, og vil ikke ha noen innvirkning på behandlingen av pasienten.

Deltakende pasienter kan når som helst trekke seg fra studien uansett årsak. Pasientene vil bli informert om denne retten i samsvar med Helsingfors-erklæringen.

Utforskeren kan trekke pasienter hvis utforskeren føler at pasientens sikkerhet er kompromittert av deltakelsen i studien. I så fall skal utreder informere pasienten om årsaken til uttak.

Pasienter som trekker samtykket vil få standardbehandling. Årsaken, hvis oppgitt, for tilbaketrekningen vil bli notert i CRF-ene. Antall frafall og uttak vil bli rapportert. Ingen ytterligere data vil bli samlet inn fra pasientene som trekker seg fra studien; imidlertid vil tidligere innsamlede data være en del av den endelige dataanalysen med mindre pasienten spesifikt ber om at alle data skal slettes.

Studieintervensjoner og prosedyrer Intervensjon Dette er en ikke-randomisert studie med en åpen enkeltgruppeoppgave. Intervensjonen er en enkelt terapeutisk endoskopi der pasientens høyre tykktarmsseksjon vil bli sprayet med et forhåndsbestemt volum av tokomponentløsninger, en inneholder fosfomycin og metronidazol, den andre inneholder en gummi som danner en gel ved blanding med førstnevnte. Under administrasjonen vil de to komponentene bli levert gjennom et tokanals kolono-videoskop. Gelen vil dannes på tarmveggen og feste seg til slimhinnen.

Spor 1: pasienter med tykktarmskreft Preoperative prosedyrer - blodprøver På dagen for den terapeutiske endoskopistudien tas det blodprøver. Blodprøver analyseres for hemoglobin (Hb), leukocytter og differensialtall, c-reaktivt protein (CRP), trombocytter, albumin, kreatinin, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), transaminaser for å ha baselineinformasjon om pasientene og i stand til å justere for disse variablene i de multivariate analysene. Blodprøver vil også bli analysert for tumorspesifikke markører: karsinoembryonalt antigen (CEA). Prøver analyseres også ved hjelp av nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).

Preoperative prosedyrer - terapeutisk endoskopi Minst 24 timer etter at pasienten har gitt informert samtykke til å delta i studien, vil pasienten få en tarmpreparat. Etter 48-72 timer vil den terapeutiske endoskopien finne sted. Prosedyren for tarmforberedelse vil følge standardretningslinjene på forskjellige steder for tarmforberedelse ved bruk av Picoprep. Pasienten vil få tilbud om å bli bedøvet før endoskopien. Bilder av tykktarmen vil bli tatt under endoskopien.

Før spraying av høyre hemikolon vil det tas biopsier fra den sentrale og perifere delen av svulsten, og biopsier fra den makroskopisk normale slimhinnen i proksimale tykktarm minst 10 cm oralt og analt fra svulsten.

Den proksimale tykktarmen vil bli sprayet med et forhåndsbestemt volum av studiemedisinen gjennom et dobbelt spraykateter fra ileum til høyre bøyning ved hjelp av et videokolonoskop. Studiemedisinen inneholder fosfomycin og metronidazol, som er blandet in situ med de geldannende komponentene formulert på vegne av Reponex Pharmaceuticals A/S.

Preoperative prosedyrer - patologi Noen biopsier tatt under den terapeutiske endoskopien vil alle bli direkte fiksert i fosfatbufret (PBS-bufret) formalin og innebygd i parafin før mikroskopisk vurdering og ytterligere molekylærbiologiske eller immunologiske tester utføres. En biopsi fra den friske slimhinnen, en biopsi fra tumorsenteret og en biopsi fra tumorperiferien vil fryses umiddelbart etter lokal protokoll.

Operasjon På operasjonsdagen vil det bli tatt blodprøver igjen. De vil bli analysert med samme metode som de preoperative blodprøvene. Inkludering i studien forstyrrer ikke standard kirurgisk protokoll for pasienter med høyresidig tykktarmskreft.

Postoperative prosedyrer - patologi Det resekerte tykktarmssnittet sendes ufiksert til patologisk avdeling på stedet, hvor den innledende makroskopiske vurderingen utføres: måling av svulsten, lymfeknutevurdering mm. Én vevsprøve fra den friske slimhinnen, én vevsprøve fra tumorsenteret og én vevsprøve fra tumorperiferien vil fryses umiddelbart etter lokal protokoll. Hemikolon vil da være formalinfiksert. De parafininnstøpte tumorprøvene vil bli kuttet i henhold til standardprotokollen før mikroskopisk vurdering og ytterligere molekylærbiologiske eller immunologiske tester utføres. Den histologiske vurderingen vil følge standardprotokollen.

Utskrivning Utskrivningskriteriene er de samme for pasienter som er inkludert i studien som for andre pasienter på avdelingen. Utskrivning forventes å skje 3. postoperativ dag dersom det ikke oppstår komplikasjoner. Et lengre sykehusopphold vil bli definert som 10 dager etter operasjonen.

Postoperativt poliklinisk besøk - oppfølging Pasientene vil bli tilsett etter postoperativt poliklinisk besøk. Etterforskerne vil vurdere pasientens velvære og sikre at eventuelle bivirkninger eller uønskede reaksjoner på legemidlet i utprøvingen blir registrert.

Oppfølging Pasienter vil bli kontaktet på telefon 12 måneder etter operasjon. Det er ingen videre studierelatert fysisk oppfølging av pasienter, da det ikke har noen påvirkning på endepunktene. Etterforskerne vil imidlertid lese pasientens sykehusfiler etter 12 måneder for å se om den terapeutiske endoskopien har endret det kliniske forløpet til pasienten, det vil si om stadieinndeling og onkologisk behandling endres på grunn av prosedyren. Pasientene får standard postoperativt program med ambulatorisk oppfølging i henhold til anbefalinger fra Danish Colorectal Cancer Group (DCCG).

Spor 2: pasienter med adenomatøse polypper i tykktarmen Preoperative prosedyrer - blodprøver På dagen for den terapeutiske endoskopi blir det tatt studieblodprøver. De vil bli analysert med samme metoder som de preoperative blodprøvene i spor 1.

Preoperative prosedyrer - terapeutisk endoskopi Tarmforberedelse og sedasjon er den samme som i spor 1. Bilder av svulsten vil bli tatt under endoskopien.

Før spraying av høyre hemikolon vil det tas biopsier fra den makroskopisk normale slimhinnen minst 10 cm oralt og analt fra polyppen.

Sprayprosedyren er den samme som i spor 1.

Preoperative prosedyrer - patologi Tre av de fire biopsiene av den normale slimhinnen tatt under den terapeutiske endoskopien vil alle bli direkte fiksert i PBS-bufret formalin og innebygd i parafin før mikroskopisk vurdering og ytterligere molekylærbiologiske eller immunologiske tester utføres. En biopsi av den normale slimhinnen vil bli frosset umiddelbart etter den lokale protokollen.

Reseksjon På reseksjonsdagen vil det bli tatt blodprøver på nytt. De vil bli analysert med samme metoder som de preoperative blodprøvene. Under den endoskopiske slimhinnereseksjonen vil det bli tatt biopsier fra den friske tykktarmen: to biopsier 10 cm oralt og to biopsier 10 cm analt fra polyppen.

Postoperative prosedyrer - patologi Tre av de fire biopsiene av den normale slimhinnen tatt under operasjonen vil alle bli fikset direkte i PBS-bufret formalin. En biopsi av den normale slimhinnen vil bli frosset umiddelbart etter den lokale protokollen. Den resekerte slimhinnen med adenom vil bli sendt ufiksert til patologisk avdeling på stedet, hvor den innledende makroskopiske vurderingen utføres, måling av polyppen i tre dimensjoner. Slimhinnen og biopsiene vil bli fikset med formalin, og kuttes i henhold til standardprotokollen og parafin innstøpt før mikroskopisk vurdering og ytterligere molekylærbiologiske eller immunologiske tester utføres. Den histologiske vurderingen vil følge standardprotokollen.

Oppfølging På postoperativ dag 14+/-2 vil en utreder tilkalle pasienten for å vurdere pasientens velvære og for å sikre at eventuelle bivirkninger eller uønskede reaksjoner på legemidlet i utprøvingen blir registrert. Oppfølgingen er som i spor 1.

Arkivert FFPE-vev fra pasienter med tykktarmsadenom FPPE-vevsblokker fra tykktarmsadenomer vil bli hentet fra arkivet til patologisk avdeling, Sjælland Universitetssykehus. Vevsblokkene vil bli kuttet i henhold til standard protokoll. De vil bli analysert som vevet fra den resekerte slimhinnen til pasientene inkludert i spor 2a.

Patologiprosedyrer for begge spor Parafinblokkene vil bli seksjonert i serie. I hvert trinn farges seksjon 1 med standard hematoksylin og eosin (H&E), seksjon 3 farges immunhistokjemisk for CD8 og CD3 (etter den lokale immunoscore-protokollen), og seksjon 5 vil bli farget for CD68 (makrofager). Seksjonene 7, 9 og 11 vil bli analysert for bakteriell biofilm ved bruk av en generell bakteriell PNA FISH-probe. Seksjon 13 vil bli forberedt for PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString)-analyse etter nanoString-protokollen. De resterende seksjonene (2, 4, 6, 8, 10 og 12) forblir ufargede og vil holdes ved -80°C.

Mikrobiologi prosedyrer for begge spor I denne studien vil vevsprøver bli analysert for bakterier og biofilm ved bruk av fluorescens in situ hybridisering og metagenom sekvensering. Disse analysene vil bli utført ved Costerton Biofilm Center.

Sikkerhetsvurderinger I denne studien får pasientene studiemedisinene i en standard enkeltdose på 800 mg fosfomycin og 200 mg metronidazol. Den generelle doseringsretningslinjen for voksne behandlet med fosfomycininfusjoner er 6 g*3 per dag (hos pasienter med nyresvikt og en kreatininclearance på 10 ml/min er den foreslåtte dosen 1 g*2 per dag). Den generelle doseringsretningslinjen for behandling med metronidazol er 1500 mg som en enkelt infusjon.

Blodprøver. Blodprøvetaking vil gi noe ubehag og kan risikere blåmerker på stedet. Totalt 8,5 mL vil bli trukket på stedene: Sjælland Universitetssykehus, Roskilde og Herlev sykehus (3,0 mL Gel + LiHep-rør + 3,0 mL EDTA-rør + 2,5 mL PAXgene Blood RNA-rør). Totalt 11,5 mL vil bli trukket på stedet: Sjælland Universitetssykehus, Køge (3,0 mL Gel + LiHep-rør + 3,0 mL Gel + LiHep-rør + 3,0 mL EDTA-rør + 2,5 mL PAXgene Blood RNA-rør).

Terapeutisk endoskopi:

I denne studien er en full koloskopi nødvendig for å levere studiemedisinen til slimhinnen i høyre hemikolon. For å vurdere effekten av den lokale antibiotikabehandlingen er det også nødvendig å ta biopsier fra den friske slimhinnen, og dersom pasienten er inkludert i spor 1, også tykktarmskreftsvulsten. Førtiåtte-72 timer før en koloskopi må pasienten gis en tarmforberedelse (15). Det er risiko forbundet med en koloskopi: intestinal blødning, tarmperforering, lokalisert infeksjon, uønsket reaksjon på sedativa og generalisert tarminfeksjon. Av disse er intestinal blødning og iatrogen tarmperforasjon de mest fremtredende bivirkningene forbundet med en betydelig dødelighet og behov for kirurgisk inngrep. Risikoen for utilsiktet tarmperforasjon er estimert til 0,85/1000, og risikoen for blødning er estimert til 1,64/1000 (16). Imidlertid er komplikasjonene mindre vanlige med koloskopier som ikke involverer polypektomi, slik som denne studien. Koloskopien vil bli utført av utdannet spesialistkirurg i poliklinikken. Pasienter som ikke kan bli bedøvet på grunn av kjente allergier eller komorbiditeter er allerede ekskludert fra studiedeltakelse.

Bivirkninger Under og etter administrering av fosfomycin og metronidazol vil eventuelle bivirkninger eller sammenfallende sykdommer bli rapportert. Pasienter som har kjent allergi mot fosfomycin og/eller metronidazol er ekskludert fra studiedeltakelse. Behandling med metronidazol er kjent for å gi antabus (disulfiram)-lignende reaksjoner hos pasienter som fortsetter å drikke alkohol. Pasienter som for tiden drikker mye er ekskludert fra studiedeltakelse. Pasienter vil bli instruert muntlig om ikke å drikke alkohol fra dagen før den terapeutiske endoskopien under innmeldingsmøtet. Denne informasjonen er inkludert i pasientinformasjonen. En oppsummering av produktegenskapene til fosfomycin og metronidazol vil fungere som referansedokumenter ved vurdering av bivirkninger. Utforskerne vil overvåke uønskede hendelser fra intervensjonsdagen til postoperativ dag 14 (omtrent 19 dager totalt). Sikkerheten ved inngrepet vil bli målt ved uønskede hendelser.

Alle alvorlige uønskede hendelser (SAE) vil bli registrert og rapportert til sponsor av etterforsker innen 24 timer etter at hendelsen er registrert. Alle uønskede hendelser vil bli rapportert til det danske legemiddelverket og den lokale etiske komité i en årlig rapport med en rapport om pasientsikkerhet ved forsøket. Alle alvorlige bivirkninger (SAR) vil bli rapportert i en årlig rapport sammen med en rapport om pasientsikkerhet til det danske legemiddelverket. Alle SAR vil bli vurdert gjennom produktsammendraget hvis de er en mulig mistenkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR). Etterforskerne er ansvarlige for å rapportere alle dødelige eller livstruende SUSAR til det danske legemiddelverket og den regionale etiske komité så snart som mulig og senest 7 dager etter at kunnskap om slik reaksjon er mottatt. Senest etter 8 dager etter rapporteringen vil det danske legemiddelverket bli informert om oppfølgingen. Alle andre SUSAR vil bli rapportert til det danske legemiddelverket og den regionale etiske komité senest 15 dager etter at kunnskap er mottatt av sponsor og etterforskere. Pasienten vil i disse situasjonene følges til reaksjonen er avsluttet enten via poliklinikken på sykehuset eller via kontakt med sponsor eller utrederne.

Statistiske betraktninger Etterforskerne planlegger å inkludere 14 påfølgende pasienter med høyresidig tykktarmsadenom og 14 påfølgende pasienter med høyresidig tykktarmskreftsvulst. Forsøket avsluttes ved siste besøk til den siste pasienten. Den retrospektive kohorten på 28 pasienter med kolonadenom (spor 2b) vil bli matchet 2:1 med de potensielle 14 pasientene med høyresidig kolonadenom (spor 2a). Etterforskerne anslår et frafall på 15 %. Derfor vil inkludering stoppe ved den 24. fullt evaluerbare pasienten. Dette er en klinisk proof-of-concept intervensjonsstudie, og etterforskerne er så vidt vi vet den første gruppen som ser på lokal antibiotikabehandling av biofilm hos pasienter med tykktarmskreft eller tykktarmsadenom. etterforskerne forventer at dette antallet pasienter er tilstrekkelig til å gi den nødvendige erfaringen med å implementere teknikken og danne grunnlag for fremtidige studier, inkludert deres prøvestørrelsesberegning.

Data vil bli analysert ved hjelp av ikke-parametrisk statistikk eller parametrisk statistikk avhengig av fordelingen av dataene. P-verdier <0,05 anses som signifikante. Korrigering for flere sammenligninger vil bli utført om nødvendig. Beskrivende statistikk vil bli brukt for grunnlinjekarakteristikker. Både en hovedintensjon-å-behandle-analyse og en per-protokoll-analyse vil bli utført, sammen med en standard sensitivitetsanalyse. Effekten av eventuelle manglende data vil bli vurdert med sensitivitetsanalyser. Manglende data vil bli adressert med en etablering av klinisk ansvarlige imputasjoner. Etterforskerne vil fokusere på oppdagelse av molekylære signaturer ved bruk av overvåkede analyser (statistiske tester som t-test eller Wilcoxon-test) og uovervåkede analyser som PCA (hovedkomponentanalyse) og ICA (uavhengig komponentanalyse). Statistikk vil bli utført i samarbeid med biostatistiker Nicolas Derian.

Pasienter inkludert i spor 2a, som er diagnostisert med kreft etter den postoperative patologiske vurderingen av polyppen, vil inkluderes i intensjon-å-behandle-analysen.

Datainnsamling og kvalitetsvurdering I henhold til dansk lov om personopplysninger vil etterforskerne søke godkjenning for denne rettssaken fra det danske datatilsynet. Databehandling vil være i samsvar med lov om behandling av sensitive personopplysninger, personvernforordningen (GDPR) og databeskyttelsesloven. Etterforskerne vil også søke godkjenning for forsøket fra Forskningsetisk komité og det danske legemiddelverket.

Data fra hver pasient vil bli registrert fortløpende og skrevet i skjemaer (CRF) utarbeidet før forsøket starter. Under rekrutteringsmøtet vil etterforskerne bruke et papirarbeidsark for grunndata og inkluderings-/ekskluderingskriterier. Under den terapeutiske endoskopien vil etterforskerne bruke papirarbeidsark for datainnsamling; etterpå vil data legges inn i en elektronisk database ved hjelp av Easytrial-plattformen. Alle andre data vil bli registrert direkte i den elektroniske Easytrial-databasen. Papirarbeidsarkene vil bli lagret identifiserbare i et låst skap på de respektive forskningsstedene. Alle innsamlede data vil ha kildedokumentasjon.

Data vil bli lagret som personlig identifiserbar i 10 år, hvoretter de slettes 1. februar 2029. Data vil bli lagret i samsvar med GDPR og på Teamsite (sikker datalagring).

Dersom en pasient trekker seg fra studien, vil de innsamlede dataene anonymiseres. Dersom pasienten ber om at de innsamlede dataene slettes, vil dette bli gjort.

God klinisk praksis og kvalitetsvurdering Denne utprøvingen er utført i samsvar med den danske legemiddelloven §88 § 2 og pålegg om god klinisk praksis nr. 744 av 29. juni 2006. Forsøket vil bli overvåket av en enhet for god klinisk praksis (GCP), Region Hovedstaden i Danmark. Eksisterende prosedyrer for kvalitetssikring og kontroll i intervensjonsstudier vil bli fulgt gjennom en planlagt overvåkingsavtale i starten, midtveis og ved slutten av prosjektet. Ved revisjon, overvåking og/eller inspeksjon fra det danske legemiddelverket, GCP-enheten eller fra andre relevante myndigheter, vil disse alle få relevant tilgang til data og informasjon som er lagret.

Etiske vurderinger Studien er utført i samsvar med Helsingfors-erklæringen og dansk lov 593 av 14. juni 2011 om Forskningsetisk komités praksis angående helseforskningsforsøk. Prosjektet er godkjent av avdelingsledelsen, Datatilsynet (REG-010-2019), Regional forskningsetisk komité (nummer SJ-753), og Lægemiddelstyrelsen (2019-000131-51). Studien er registrert ved EudraCT (nummer 2019-000131-51) og vil bli registrert på www.clinicaltrials.gov. Prøveperioden vil bli overvåket av den lokale GCP-enheten. Enhver endring av protokollen som kan påvirke gjennomføringen av studien, potensielle fordeler for pasienten eller kan påvirke pasientsikkerheten, inkludert endringer av studiemål, studiedesign, pasientpopulasjon, utvalgsstørrelser, studieprosedyrer eller vesentlige administrative aspekter vil kreve en formell endring av protokollen. En endring vil bli avtalt av studiegruppen og vil trenge godkjenning fra Etikkkomiteen samt andre myndigheter før implementering, hvis egnet.

Studien vil bli utført ved Kirurgisk avdeling, Herlev sykehus og Sjælland Universitetssykehus. Den skal bidra til å avklare om lokal antibiotikabehandling av tykktarmssvulsten og omkringliggende normale slimhinner har en plass i behandlingen av tykktarmskreft og tykktarmsadenomer.

Studiepasienter inkluderes etter at de har mottatt muntlig og skriftlig informasjon og etter at skriftlig samtykke er innhentet. Pasientene kan når som helst trekke tilbake samtykket sitt uten å svekke forholdet til utrederen eller de involverte legene og uten å påvirke deres behandling ved avdelingen. Alle pasienter kan kreve ytterligere informasjon om prosjektet fra klinisk ansvarlig lege.

Pasientene vil bli informert om ytterligere helseopplysninger som finnes i studien.

Finansiering og forsikring DMSc Ismail Gögenur (sponsor), MD Hans Raskov (etterforsker), MD Mahdi Alamili (etterforsker) og MD Astrid Bennedsen (hovedetterforsker) initierte dette prosjektet. Etterforskerne og sponsoren har ingen økonomiske interesser eller interessekonflikter i denne studien. Reponex Pharmaceuticals A/S (Slotsmarken 12, 1.th.DK-2970 Hørsholm) vil dele ut prøvelegemidlene og koloskopene til de deltakende avdelingene samt dekke lønnsutgifter til overlege Hans Raskov og overlege Astrid Bennedsen og løpende utgifter til forsøket . Finansieringskilden hadde ingen rolle i utformingen av denne studien og vil ikke ha noen rolle under utførelse, analyser, tolkning av dataene eller beslutning om å sende inn resultater.

Informasjon om ekstern finansiering inngår i den skriftlige informasjonen til pasientene.

Forsikring Pasienter er dekket av allerede eksisterende forsikring for innlagte pasienter ved Kirurgisk avdeling, Herlev sykehus og Sjælland Universitetssykehus (pasientforsikringen).

Publisering av forskningsresultater Positive, negative og inkonklusive forskningsresultater vil bli publisert i internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter. Forskningsetisk komité og det danske legemiddelverket vil innen 90 dager bli informert om når siste pasient har hatt siste besøk, og en sluttrapport vil bli rapportert innen 12 måneder i EUDRA-databasen.

Senest 12 måneder etter prøveavslutning vil en artikkel med de oppnådde resultatene sendes inn for publisering i et internasjonalt anerkjent fagfellevurdert tidsskrift med stor gjennomslagskraft. Etterforskerne forventer å få tre publikasjoner fra studien; en mulighetspublikasjon med en detaljert beskrivelse av metodene, en publisering av resultatene av intervensjonen på pasienter med tykktarmskreft og en publikasjon om pasienter med tykktarmsadenom. Kvalifisering for forfatterskap vil være basert på retningslinjene til International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).