Genetická analýza u pacientů s hypertenzí

Pozadí:

Doposud četné pokusy o identifikaci prediktorů odpovědi krevního tlaku po renální denervaci nedokázaly identifikovat smysluplný a konzistentní determinant odpovědi krevního tlaku. Tyto přístupy byly založeny na demografických parametrech, klinických parametrech, komorbiditách a faktorech onemocnění, jakož i na řadě endokrinních zánětlivých a dalších biochemických proměnných. Pouze krevní tlak před léčbou se ukázal jako prediktor odezvy krevního tlaku, což není žádným překvapením, protože podle Wilderova zákona je výchozí hodnota před léčbou vždy určující pro jakoukoli změnu způsobenou intervencí, bez ohledu na to, která biologická proměnná je zkoumána, např. krevní tlak, LDL cholesterol, HbA1c a tak dále.

Výzkumníci navrhují genetický přístup k identifikaci prediktorů odpovědi krevního tlaku po renální denervaci. Odůvodnění je zcela jednoduché: Genetické faktory nepodléhají změnám klinických parametrů, předchozí nebo současné antihypertenzní léčbě, poškození orgánů souvisejících s hypertenzí, komorbiditám a dalším potenciálním klinickým proměnným. Tímto přístupem byli výzkumníci dříve velmi úspěšní při identifikaci několika parametrů modulátorů hypertenzního poškození orgánů, které nemohly být identifikovány patofyziologickými nebo farmaceutickými manévry. VYŠETŘOVATELÉ RADĚJI PROVEDLI GENOM WIDE ASOCIATION STUDIUM A PARTNEŘI V GLASGOW A EDINBURGH MAJÍ HLOUBKÉ ZNALOSTÍ; ZKUŠENOSTI A SCHOPNOST PROVOZOVAT NGS (sekvenování nové generace, takže to je kompletní genom) VČETNĚ VŠECH BIOINFORMATIKY A JINÝCH ANALÝZ

Objektivní:

Výzkumníci se pokoušejí identifikovat prediktory reakce krevního tlaku na renální denervaci pomocí přístupu GWAS (genome wide Association study). To umožňuje identifikovat různé podezřelé a neočekávané polymorfismy, které jsou předmětem zájmu a potenciálně jsou silnými prediktory reakce krevního tlaku. Tímto přístupem výzkumníci identifikují nový mechanismus účinku, který je důležitý pro reakci krevního tlaku (identifikací polymorfismu, který přesahuje klasické myšlení, jak může renální denervace vykazovat účinky na snížení krevního tlaku).

Studovat design:

Ve spolupráci s Homburg Group (Prof. Dr. Felix Mahfoud), vyšetřovatelé extrahují DNA z uložených vzorků pacientů s hypertenzí rezistentní na nekontrolovanou léčbu a provedou analýzu široké asociační studie genomu (GWAS) ve dvou kohortách: ne/nízce reagující vs. vysoce/výborně reagující. NGS budou uplatňovat partneři v Glasgow a Edinburghu. Všichni pacienti s renální denervací budou kategorizováni podle jejich předléčebně upravené reakce krevního tlaku a výzkumníci budou porovnávat horní kvartil vs. dolní kvartil všech pacientů, kteří byli dosud studováni v Homburgu a Erlangenu. Vyloučením pacientů se středním nebo průměrným krevním tlakem budou mít výzkumníci dva odlišné vzorce odezvy: nízká/žádná odezva vs. vysoká/výborná odezva.

Použitím standardní biostatistické analýzy vědci přijdou se vzorem polymorfismu, který se mezi těmito dvěma skupinami významně liší. Tyto identifikované polymorfismy (nebo jejich vzor) se mohou ne neočekávaně týkat systému renin angiotensin aldosteron, sodíkové a vodní rovnováhy, sympatického nervového systému nebo jiných endokrinních parametrů souvisejících s hypertenzí. Kromě toho mohou výzkumníci najít významné výsledky polymorfismů zapojených do jiných patofyziologických drah, které nesouvisejí s hypertenzí (podle našich současných znalostí), ao kterých výzkumníci neuvažovali o souvislosti s nekontrolovanou hypertenzí. Tyto nové mechanismy je třeba následně dále analyzovat, ale nabídnou příležitost najít nové prediktory odezvy krevního tlaku.