Genetisk baseret analyse hos hypertensive patienter

Baggrund:

Indtil nu har talrige forsøg på at identificere prædiktorer for blodtryksrespons efter renal denervering ikke kunne identificere en meningsfuld og konsistent determinant for blodtryksrespons. Disse tilgange har været baseret på demografiske parametre, kliniske parametre, komorbiditeter og sygdomsfaktorer samt talrige endokrine inflammatoriske og andre biokemiske variable. Kun førbehandlingsblodtrykket dukkede op som en prædiktor for blodtryksrespons, hvilket ikke er nogen overraskelse, da ifølge Wilders lov grundværdien før behandling altid er en determinant for enhver ændring på grund af en intervention, uanset hvilken biologisk variabel der undersøges, f.eks. blodtryk, LDL-kolesterol, HbA1c og så videre.

Forskerne foreslår en genetisk tilgang til at identificere prædiktorer for blodtryksrespons efter renal denervering. Rationalet er ret simpelt: Genetiske faktorer er ikke underlagt ændringer af kliniske parametre, tidligere eller nuværende antihypertensiv behandling, hypertension associerede organskader, komorbiditeter og andre potentielle kliniske variabler. Ved en sådan tilgang havde efterforskerne tidligere meget succes med at identificere adskillige parametre for modulatorers hypertensive organskade, som ikke kunne være blevet identificeret ved patofysiologiske eller farmaceutiske manøvrer. UNDERSØGERNE FORETRUKKER AT KØRE ET GENOM-BREDE ASSOCIATIONSUNDERSØGELSE, OG PARTNERNE I GLASGOW OG EDINBURGH HAR DEN DYB VIDEN; ERFARING OG KAPACITET TIL AT KØRE EN NGS (næste generation sekventering, så det er det komplette genom)) INKLUSIVE ALT BIOINFORMATIK OG ANDEN ANALYSE

Objektiv:

Forskerne forsøger at identificere prædiktorer for blodtryksrespons på nyre-denervering ved at bruge en GWAS-tilgang (genom-wide association study). Dette gør det muligt at identificere forskellige mistænkte og uventede polymorfi, som er af interesse og potentielt er stærke forudsigere for blodtryksrespons. Ved denne tilgang vil efterforskerne identificere nye virkningsmekanismer, der er vigtige for blodtryksrespons (ved at identificere polymorfi, der ligger uden for den klassiske tankegang, hvordan nyre-denervering kan have blodtrykssænkende effekter).

Studere design:

I samarbejde med Homburg Group (Prof. Dr. Felix Mahfoud), vil efterforskerne ekstrahere DNA fra lagrede prøver af patienter med ukontrolleret behandlingsresistent hypertension og udføre en genom bred associationsundersøgelse (GWAS) i to kohorter: ingen/lav respondere vs. høj/fremragende respondere. NGS vil blive anvendt af partnerne i Glasgow og Edinburgh. Alle patienter med renal denervering vil blive kategoriseret i henhold til deres førbehandlingsjusterede blodtryksrespons, og efterforskerne vil sammenligne den øvre kvartil vs. den nedre kvartil af alle patienter, der hidtil er blevet undersøgt i Homburg og Erlangen. Ved at udelukke de patienter med et middel eller gennemsnitligt blodtryksrespons, vil efterforskerne have to distinkte responsmønstre: lav/intet respons vs. høj/fremragende respons.

Ved at anvende standard biostatistisk analyse vil efterforskerne komme frem til et mønster af polymorfi, der er væsentligt forskelligt mellem de to grupper. Disse identificerede polymorfismer (eller et mønster af det) kan ikke uventet henvise til renin-angiotensin-aldosteron-systemet, natrium- og vandbalancen, sympatisk nervesystem eller andre endokrine parametre relateret til hypertension. Derudover kan efterforskerne finde signifikante resultater af polymorfismer involveret i andre patofysiologiske veje, der ikke er relateret til hypertension (ved vores nuværende viden), og som efterforskerne ikke har tænkt på at være relateret til ukontrolleret hypertension. Disse nye mekanismer skal efterfølgende analyseres yderligere, men de vil give mulighed for at finde nye prædiktorer for blodtryksrespons.