Genetisk basert analyse hos hypertensive pasienter

Bakgrunn:

Hittil har mange forsøk på å identifisere prediktorer for blodtrykksrespons etter nyre-denervering ikke klart å identifisere en meningsfull og konsistent determinant for blodtrykksrespons. Disse tilnærmingene har vært basert på demografiske parametere, kliniske parametere, komorbiditeter og sykdomsfaktorer samt en rekke endokrine inflammatoriske og andre biokjemiske variabler. Bare blodtrykket før behandling dukket opp som en prediktor for blodtrykksrespons, noe som ikke er noen overraskelse, siden i henhold til Wilders lov er grunnlinjeverdien før behandling alltid en determinant for enhver endring på grunn av en intervensjon, uavhengig av hvilken biologisk variabel som undersøkes, f.eks. blodtrykk, LDL-kolesterol, HbA1c og så videre.

Etterforskerne foreslår en genetisk tilnærming for å identifisere prediktorer for blodtrykksrespons etter renal denervering. Begrunnelsen er ganske enkel: Genetiske faktorer er ikke gjenstand for endringer av kliniske parametere, tidligere eller nåværende antihypertensiv terapi, hypertensjonsassosierte organskader, komorbiditeter og andre potensielle kliniske variabler. Ved en slik tilnærming var etterforskerne tidligere svært vellykkede med å identifisere flere parametere for modulatorers hypertensive organskade som ikke kunne ha blitt identifisert ved patofysiologiske eller farmasøytiske manøvrer. UNDERSØKERNE FORETREKKER Å KJØRE EN GENOM-BREDE FORENINGSSTUDIE, OG PARTNERNE I GLASGOW OG EDINBURGH HAR DYP KUNNSKAP; ERFARING OG KAPASITET TIL Å KJØRE EN NGS (neste generasjons sekvensering, så det er hele genomet)) INKLUDERT ALL BIOINFORMATIKK OG ANNEN ANALYSE

Objektiv:

Etterforskerne forsøker å identifisere prediktorer for blodtrykksrespons på nyre-denervering ved å bruke en GWAS-tilnærming (genome wide association study). Dette gjør det mulig å identifisere ulike mistenkte og uventede polymorfier som er av interesse og som potensielt kan være sterke prediktorer for blodtrykksrespons. Ved denne tilnærmingen vil etterforskerne identifisere nye virkningsmekanismer som er viktige for blodtrykksrespons (ved å identifisere polymorfi som er utenfor den klassiske tenkningen om hvordan nyrenes denervering kan ha blodtrykkssenkende effekter).

Studere design:

I samarbeid med Homburg Group (Prof. Dr. Felix Mahfoud), vil etterforskerne trekke ut DNA fra lagrede prøver av pasienter med ukontrollert behandlingsresistent hypertensjon og utføre en genom bred assosiasjonsstudie (GWAS) i to kohorter: ingen/lav respondere vs. høy/utmerket respondere. NGS vil bli brukt av partnerne i Glasgow og Edinburgh. Alle pasienter med nyredenervering vil bli kategorisert i henhold til deres forbehandlingsjusterte blodtrykksrespons, og etterforskerne vil sammenligne den øvre kvartilen vs den nedre kvartilen av alle pasientene som så langt er studert i Homburg og Erlangen. Ved å ekskludere pasienter med middels eller gjennomsnittlig blodtrykksrespons, vil etterforskerne ha to distinkte responsmønstre: lav/ingen respons vs høy/utmerket respons.

Ved å bruke standard biostatistikkanalyse vil etterforskerne komme opp med et mønster av polymorfisme som er betydelig forskjellig mellom de to gruppene. Disse identifiserte polymorfismene (eller et mønster av det) kan, ikke uventet, referere til renin-angiotensin-aldosteron-systemet, natrium- og vannbalansen, sympatisk nervesystem eller andre endokrine parametere relatert til hypertensjon. I tillegg til det kan etterforskerne finne signifikante resultater av polymorfismer involvert i andre patofysiologiske veier som ikke er relatert til hypertensjon (etter vår nåværende kunnskap), og som etterforskerne ikke har tenkt på å være relatert til ukontrollert hypertensjon. Disse nye mekanismene må senere analyseres videre, men de vil gi muligheten til å finne nye prediktorer for blodtrykksrespons.