Genetisch basierte Analyse bei Bluthochdruckpatienten

Hintergrund:

Bisher ist es zahlreichen Versuchen, Prädiktoren für die Blutdruckreaktion nach renaler Denervierung zu identifizieren, nicht gelungen, eine aussagekräftige und konsistente Determinante der Blutdruckreaktion zu identifizieren. Diese Ansätze basieren auf demografischen Parametern, klinischen Parametern, Komorbiditäten und Krankheitsfaktoren sowie zahlreichen endokrinen Entzündungs- und anderen biochemischen Variablen. Nur der Blutdruck vor der Behandlung erwies sich als Prädiktor für die Blutdruckreaktion, was keine Überraschung ist, da nach dem Wilderschen Gesetz der Ausgangswert vor der Behandlung immer ein entscheidender Faktor für jede Veränderung aufgrund eines Eingriffs ist, unabhängig davon, welche biologische Variable untersucht wird, z. B. Blutdruck, LDL-Cholesterin, HbA1c und so weiter.

Die Forscher schlagen einen genetischen Ansatz vor, um Prädiktoren für die Blutdruckreaktion nach renaler Denervierung zu identifizieren. Der Grundgedanke ist ganz einfach: Genetische Faktoren unterliegen nicht den Veränderungen klinischer Parameter, früherer oder aktueller blutdrucksenkender Therapien, Bluthochdruck-assoziierter Organschäden, Komorbiditäten und anderer potenzieller klinischer Variablen. Mit einem solchen Ansatz gelang es den Forschern zuvor sehr erfolgreich, mehrere Parameter von Modulatoren für die Schädigung hypertensiver Organe zu identifizieren, die durch pathophysiologische oder pharmazeutische Manöver nicht hätten identifiziert werden können. Die Forscher ziehen es vor, eine genomweite Assoziationsstudie durchzuführen, und die Partner in GLASGOW und EDINBURGH verfügen über fundiertes Wissen. ERFAHRUNG UND FÄHIGKEIT ZUR DURCHFÜHRUNG EINES NGS (Next-Generation-Sequenzierung, das ist also das vollständige Genom) EINSCHLIESSLICH ALLER BIOINFORMATIK UND ANDERER ANALYSEN

Zielsetzung:

Die Forscher versuchen, mithilfe eines GWAS-Ansatzes (Genomweite Assoziationsstudie) Prädiktoren für die Blutdruckreaktion auf eine renale Denervierung zu identifizieren. Dies ermöglicht die Identifizierung verschiedener vermuteter und unerwarteter Polymorphismen, die von Interesse sind und möglicherweise starke Prädiktoren für die Blutdruckreaktion darstellen. Durch diesen Ansatz werden die Forscher neue Wirkmechanismen identifizieren, die für die Blutdruckreaktion wichtig sind (durch Identifizierung von Polymorphismen, die über das klassische Denken hinausgehen, wie die Denervierung der Niere blutdrucksenkende Wirkungen haben kann).

Studiendesign:

In Zusammenarbeit mit der Homburg-Gruppe (Prof. Dr. Felix Mahfoud) werden die Forscher DNA aus gelagerten Proben von Patienten mit unkontrollierter behandlungsresistenter Hypertonie extrahieren und eine genomweite Assoziationsstudienanalyse (GWAS) in zwei Kohorten durchführen: keine/niedrige Responder vs. hohe/ausgezeichnete Responder. NGS wird von den Partnern in Glasgow und Edinburgh angewendet. Alle Patienten mit renaler Denervierung werden nach ihrer vor der Behandlung angepassten Blutdruckreaktion kategorisiert und die Forscher vergleichen das obere Quartil mit dem unteren Quartil aller bisher in Homburg und Erlangen untersuchten Patienten. Durch den Ausschluss von Patienten mit einer mittleren oder durchschnittlichen Blutdruckreaktion erhalten die Forscher zwei unterschiedliche Reaktionsmuster: geringe/keine Reaktion vs. hohe/ausgezeichnete Reaktion.

Durch die Anwendung standardmäßiger biostatistischer Analysen werden die Forscher ein Polymorphismusmuster entwickeln, das sich zwischen den beiden Gruppen deutlich unterscheidet. Diese identifizierten Polymorphismen (oder ein Muster davon) können sich nicht unerwartet auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, den Natrium- und Wasserhaushalt, das sympathische Nervensystem oder andere endokrine Parameter im Zusammenhang mit Bluthochdruck beziehen. Darüber hinaus könnten die Forscher signifikante Ergebnisse von Polymorphismen finden, die an anderen pathophysiologischen Signalwegen beteiligt sind, die nicht mit Bluthochdruck in Zusammenhang stehen (nach unserem derzeitigen Kenntnisstand) und dass die Forscher keinen Zusammenhang mit unkontrolliertem Bluthochdruck vermutet haben. Diese neuartigen Mechanismen müssen anschließend weiter analysiert werden, bieten jedoch die Möglichkeit, neue Prädiktoren für die Blutdruckreaktion zu finden.