Používání vakcíny BCG k ochraně pracovníků ve zdravotnictví během pandemie COVID-19

SOUVISLOSTI Zdravotníci čelí zvýšenému riziku expozice SARS-CoV-2 a infekce jím. Je nezbytné zajistit bezpečnost, zdraví a zdatnost nemocničního personálu, aby byla zajištěna nepřetržitá péče o pacienty. Strategie k prevenci COVID-19 nebo ke zmírnění jeho klinických následků jsou naléhavě potřeba.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) byl vyvinut jako vakcína proti tuberkulóze, ale naše skupina prokázala, že může chránit před smrtí z jiných infekcí, má to, co jsme nazývali nespecifické účinky (NSE).[3] V klinických studiích byla BCG vakcinace spojena s nižší dětskou úmrtností, především v důsledku snížené novorozenecké sepse a respiračních infekcí. V metaanalýze zadané WHO bylo BCG spojeno s 42% (95%CI: 24-55%) nižší dětskou úmrtností.

NSE BCG nejsou omezeny na děti. Indonéská studie ukázala, že po sobě jdoucí BCG vakcinace po dobu 3 měsíců snížila výskyt akutních infekcí horních cest dýchacích o 80 % (95 % CI=22-95 %).

Nedávno bylo prokázáno, že nespecifické příznivé účinky BCG vakcinace jsou způsobeny epigenetickým a metabolickým přeprogramováním vrozených imunitních buněk, což je proces nazývaný „trénovaná imunita“. Např. mezi lidmi, kteří dostávali virus vakcíny proti žluté zimnici, ti, kteří dostali BCG, měli - ve srovnání s subjekty léčenými placebem - nižší virovou zátěž a zlepšené antivirové reakce.

Předpokládáme, že BCG vakcinace může vyvolat (částečnou) ochranu proti náchylnosti a/nebo závažnosti COVID-19. Tato studie vyhodnotí účinnost BCG ke zlepšení klinického průběhu COVID-19 a k prevenci absencí.

Vzhledem k bezprostřední hrozbě epidemie COVID-19 byla studie navržena jako pragmatická studie s vysoce proveditelným primárním koncovým bodem, který lze průběžně měřit. V souladu s probíhající klinickou studií BCG v Nizozemsku jsme proto jako primární výsledek zvolili neplánovanou absenci v práci.

CÍLE Primární cíl: Snížit absenci mezi HCW s přímými kontakty s pacienty během epidemie COVID-19. Sekundární cíl: Snížit počet HCW, kteří jsou infikováni SARS-CoV-2 během epidemie COVID-19 a snížit počet hospitalizací mezi HCW s přímým kontaktem s pacienty během epidemie COVID-19.

HYPOTÉZA BCG vakcinace HCW sníží absenci o 20 % po dobu 6 měsíců.

METODY

Návrh a pokračování studie:

Multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie.

STUDIJNÍ POPULACE Protože epidemie COVID-19 v Dánsku již začala, naším záměrem je začít co nejdříve. Nábor účastníků studie bude probíhat v zúčastněných nemocnicích, na odděleních, kde se léčí pacienti s COVID-19, a proto je riziko expozice SARS-CoV-2 vysoké.

Zúčastněné nemocnice Nemocnice PI Odense Univerzitní nemocnice Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Nemocnice Hvidovre Thomas Lars Benfield Nemocnice Nordsjællands Nemocnice Ellen Løkkegaard Aarhus Fakultní nemocnice Christian Wejse Herning Nemocnice Lars Skov Dalgaard Sygehus Christian Bønderjylland

LÉČBA SUBJEKTŮ Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 k podání jedné intradermální BCG vakcíny nebo placeba. Účastníci, kteří jsou randomizováni do aktivní větve, obdrží BCG vakcínu (BCG-Denmark, AJ Vaccines). Placebo bude 0,1 ml sterilního 0,9 % NaCl, který má podobnou barvu jako resuspendovaná BCG vakcína.

STUDIJNÍ POSTUPY Den 0: Účastníci vyplní krátký dotazník týkající se základních charakteristik. Bude odebrán vzorek krve pro následné testování na protilátky proti SARS-CoV-2. Účastníci budou randomizováni k BCG nebo placebu v poměru 1:1. Randomizace bude provedena centrálně pomocí nástroje REDCap se stratifikací podle nemocnice a podle věkových skupin (+/- 45 let) v blocích po 8.

Účastníci budou zaslepeni vůči léčbě. Lékaři, kteří podávají BCG vakcínu nebo placebo, nebudou zaslepeni. V případě závažných nežádoucích příhod může být účastník po konzultaci s koordinujícím PI nebo sponzorem odslepen.

Konec studie je definován jako to, co nastane později: poslední registrace posledního pacienta v online sběru dat nebo 180 dní.

Den 0 do konce studie (týdně): Krátký elektronický dotazník týkající se pracovní absence, symptomů a vedlejších účinků prostřednictvím REDCap. V případě, že účastník hlásí akutní respirační příznaky indikující COVID-19, bude testován v závislosti na dostupnosti testu.

Konec zkoušky: Účastníci jsou požádáni o vyplnění závěrečného dotazníku. Bude odebrán vzorek krve pro následné testování na protilátky proti SARS-CoV-2.

STATISTICKÁ ANALÝZA Všechny analýzy budou prováděny na principu „intention-to-treat“. Primární cílový bod bude analyzován jako počet za týden (tj. více pozorování na subjekt) pomocí Bayesovské negativní binomické regrese. Podobné regresní modely budou použity pro sekundární koncové body: Počet dní neplánované nepřítomnosti kvůli zdokumentovanému COVID; počet dní, kdy horečka sama hlásila. Zdokumentovaný COVID, úmrtí z jakéhokoli důvodu, úmrtí v důsledku zdokumentovaného COVID, kumulativní výskyt přijetí do intenzivní péče z jakéhokoli důvodu, kumulativní výskyt přijetí na jednotku intenzivní péče z důvodu zdokumentovaného COVID, kumulativní výskyt přijetí do nemocnice z jakéhokoli důvodu, kumulativní výskyt přijetí do nemocnice kvůli na zdokumentovaný COVID bude analyzován v Coxových modelech proporcionálních rizik.

Účastníci budou sledováni, dokud nebude podána nová vakcína (ale data budou také analyzována po obdržení nového typu vakcíny, aby se studovaly potenciální interakce).

Pokud je to možné (tj. v případě, že jeden nebo více účastníků zemřelo během období sledování), bude navíc provedena analýza konkurenčních událostí.

Průběžná analýza Každý měsíc bude nezávislý statistik studie provádět průběžnou analýzu. Paralelní holandská studie umožní kombinovanou analýzu, která posílí závěry a zvýší schopnost analyzovat sekundární výsledky a vzácnější výsledky jako intenzivní hospitalizace.

ETICKÉ ÚVAHY Studie byla schválena Etickou komisí a Dánskou lékovou agenturou.