Bruk av BCG-vaksine for å beskytte helsepersonell i COVID-19-pandemien

BAKGRUNN Helsepersonell står overfor en forhøyet risiko for eksponering for - og infeksjon med - SARS-CoV-2. Det er avgjørende å sikre sikkerhet, helse og egnethet til sykehuspersonell for å sikre kontinuerlig pasientbehandling. Strategier for å forhindre COVID-19 eller for å dempe dens kliniske konsekvenser er påtrengende nødvendig.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ble utviklet som en vaksine mot tuberkulose, men vår gruppe har vist at den kan beskytte mot død fra andre infeksjoner, den har det vi har kalt ikke-spesifikke effekter (NSE).[3] I kliniske studier var BCG-vaksinasjon assosiert med mindre barnedødelighet, hovedsakelig som følge av redusert neonatal sepsis og luftveisinfeksjoner. I en WHO-oppdragt metaanalyse var BCG assosiert med 42 % (95 % KI: 24-55 %) lavere barnedødelighet.

NSE-er av BCG er ikke begrenset til barn. En indonesisk studie har vist at påfølgende BCG-vaksinasjon i 3 måneder reduserte forekomsten av akutte øvre luftveisinfeksjoner med 80 % (95 %CI=22-95 %).

Det har nylig blitt demonstrert at de ikke-spesifikke fordelaktige effektene av BCG-vaksinasjon skyldes epigenetisk og metabolsk omprogrammering av medfødte immunceller, en prosess som kalles "trent immunitet". f.eks. blant mennesker som fikk gulfebervaksinevirus, hadde de som hadde fått BCG - sammenlignet med placebobehandlede personer - lavere virusmengde og forbedret antiviral respons.

Vi antar at BCG-vaksinasjon kan indusere (delvis) beskyttelse mot mottakelighet for og/eller alvorlighetsgraden av COVID-19. Denne studien vil evaluere effekten av BCG for å forbedre det kliniske forløpet av COVID-19 og for å forhindre fravær.

Gitt den umiddelbare trusselen fra COVID-19-epidemien, er studien designet som en pragmatisk studie med et svært gjennomførbart primært endepunkt, som kan måles kontinuerlig. Vi har derfor valgt ikke-planlagt fravær fra jobben som primært resultat, i tråd med en pågående klinisk studie av BCG i Nederland.

MÅL Primært mål: Å redusere fraværet blant HCW med direkte pasientkontakter under COVID-19-epidemien. Sekundært mål: Å redusere antall HCW som er infisert med SARS-CoV-2 under COVID-19-epidemien og å redusere antall sykehusinnleggelser blant HCW med direkte pasientkontakter under COVID-19-epidemien.

HYPOTESE BCG-vaksinasjon av HCW vil redusere fraværet med 20 % over en periode på 6 måneder.

METODER

Studiedesign og oppfølging:

En multisenter randomisert placebokontrollert studie.

STUDIEBEFOLKNING Siden COVID-19-epidemien allerede har startet i Danmark, er vår intensjon å starte så snart som mulig. Rekruttering av studiedeltakere vil foregå ved deltakende sykehus, ved avdelinger der COVID-19-pasienter behandles, og dermed er risikoen for eksponering for SARS-CoV-2 høy.

Deltakende sykehus Sykehus PI Odense Universitetssykehus Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus Universitetssykehus Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

BEHANDLING AV PERSONER Deltakerne vil bli randomisert 1:1 til å motta én intradermal BCG-vaksine eller placebo. Deltakere som er randomisert i den aktive armen vil få en BCG-vaksine (BCG-Danmark, AJ Vaccines). Placebo vil være 0,1 ml steril 0,9 % NaCl, som har en lignende farge som den resuspenderte BCG-vaksinen.

STUDIEPROSEDYRER Dag 0: Deltakerne fyller ut et kort spørreskjema angående baseline-karakteristikker. En blodprøve vil bli tatt for påfølgende testing for SARS-CoV-2-antistoffer. Deltakerne vil bli randomisert til BCG eller placebo i forholdet 1:1. Randomisering vil skje sentralt ved hjelp av REDCap-verktøyet med stratifisering per sykehus og etter aldersgrupper (+/- 45 år) i blokker på 8.

Deltakerne vil bli blindet for behandling. Legene som administrerer BCG-vaksinen eller placebo vil ikke bli blindet. Ved alvorlige uønskede hendelser kan deltakeren avblindes etter samråd med koordinerende PI eller sponsor.

Slutten av forsøket er definert som det som kommer senest: siste pasients siste registrering i den elektroniske datainnsamlingen, eller 180 dager.

Dag 0 til slutten av prøveperioden (ukentlig): Kort elektronisk spørreskjema om arbeidsfravær, symptomer og bivirkninger gjennom REDCap. I tilfelle en deltaker rapporterer akutte luftveissymptomer som indikerer COVID-19, vil han eller hun bli testet avhengig av tilgjengeligheten av testen.

Slutt på prøve: Deltakerne blir bedt om å fylle ut et siste spørreskjema. En blodprøve vil bli tatt for påfølgende testing for SARS-CoV-2-antistoffer.

STATISTISK ANALYSE Alle analyser vil bli utført ut fra intention-to-treat-prinsippet. Det primære endepunktet vil bli analysert som tellinger per uke (dvs. flere observasjoner per individ) ved bruk av en Bayesiansk negativ binomial regresjon. Lignende regresjonsmodeller vil bli brukt for sekundære endepunkter: Antall dager med uplanlagt fravær på grunn av dokumentert COVID; antall dager med selvrapportert feber. Dokumentert COVID, død uansett årsak, død på grunn av dokumentert COVID, kumulativ forekomst av intensivinnleggelse uansett årsak, kumulativ forekomst av intensivinnleggelse på grunn av dokumentert covid, kumulativ forekomst av sykehusinnleggelse uansett årsak, kumulativ forekomst av sykehusinnleggelse pga. til dokumentert COVID vil bli analysert i Cox proporsjonale faremodeller.

Deltakerne vil bli fulgt inntil ny vaksine er gitt (men data vil også bli analysert etter mottak av ny vaksinetype, for å studere potensielle interaksjoner).

Når det er aktuelt (dvs. i tilfelle en eller flere deltakere har dødd i løpet av oppfølgingsperioden) vil det i tillegg bli utført en konkurrerende hendelsesanalyse.

Interimanalyse Hver måned vil det bli utført en interimanalyse av den uavhengige statistikeren for forsøket. Den parallelle nederlandske studien vil muliggjøre kombinert analyse som vil styrke konklusjonene og øke kraften til å analysere sekundære utfall og mer sjeldne utfall som intensiv sykehusinnleggelse.

ETISKE HENSYN Studien er godkjent av den etiske komité og av det danske legemiddelverket.