Brug af BCG-vaccine til at beskytte sundhedspersonale i COVID-19-pandemien

BAGGRUND Sundhedspersonale står over for en forhøjet risiko for eksponering for - og infektion med - SARS-CoV-2. Det er bydende nødvendigt at sikre hospitalspersonalets sikkerhed, sundhed og fitness for at sikre kontinuerlig patientbehandling. Der er et presserende behov for strategier til at forebygge COVID-19 eller afbøde dens kliniske konsekvenser.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) blev udviklet som en vaccine mod tuberkulose, men vores gruppe har vist, at den kan beskytte mod død fra andre infektioner, den har, hvad vi har kaldt ikke-specifikke effekter (NSE'er).[3] I kliniske undersøgelser var BCG-vaccination forbundet med mindre børnedødelighed, hovedsageligt som følge af reduceret neonatal sepsis og luftvejsinfektioner. I en WHO bestilt meta-analyse var BCG forbundet med 42 % (95 % CI: 24-55 %) lavere børnedødelighed.

NSE'er af BCG er ikke begrænset til børn. Et indonesisk forsøg har vist, at på hinanden følgende BCG-vaccination i 3 måneder reducerede forekomsten af ​​akutte øvre luftvejsinfektioner med 80% (95%CI=22-95%).

Det er for nylig blevet påvist, at de ikke-specifikke gavnlige virkninger af BCG-vaccination skyldes epigenetisk og metabolisk omprogrammering af medfødte immunceller, en proces, der kaldes 'trænet immunitet'. F.eks. blandt mennesker, der modtog gul feber-vaccinevirus, havde de, der havde fået BCG - sammenlignet med placebo-behandlede forsøgspersoner - lavere virusmængde og forbedret antiviral respons.

Vi antager, at BCG-vaccination kan inducere (delvis) beskyttelse mod modtagelighed for og/eller sværhedsgraden af ​​COVID-19. Denne undersøgelse vil evaluere effektiviteten af ​​BCG til at forbedre det kliniske forløb af COVID-19 og for at forhindre fravær.

I betragtning af den umiddelbare trussel fra COVID-19-epidemien er forsøget designet som et pragmatisk studie med et yderst gennemførligt primært endepunkt, der kan måles kontinuerligt. Vi har derfor valgt uplanlagt fravær fra arbejdet som primært resultat, i tråd med et igangværende klinisk forsøg med BCG i Holland.

MÅL Primært mål: At reducere fraværet blandt HCW med direkte patientkontakter under COVID-19-epidemien. Sekundært mål: At reducere antallet af HCW, der er inficeret med SARS-CoV-2 under COVID-19-epidemien, og at reducere antallet af hospitalsindlæggelser blandt HCW med direkte patientkontakter under COVID-19-epidemien.

HYPOTESE BCG-vaccination af HCW vil reducere fraværet med 20 % over en periode på 6 måneder.

METODER

Studiedesign og opfølgning:

Et multicenter randomiseret placebokontrolleret forsøg.

STUDIEBEFOLKNING Da COVID-19-epidemien allerede er startet i Danmark, er det vores hensigt at starte hurtigst muligt. Rekruttering af studiedeltagere vil foregå på deltagende hospitaler, på afdelinger, hvor COVID-19-patienter behandles, og dermed er risikoen for eksponering for SARS-CoV-2 høj.

Deltagende hospitaler Hospital PI Odense Universitetshospital Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus Universitetshospital Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

BEHANDLING AF EMNE Deltagerne vil blive randomiseret 1:1 til at modtage én intradermal BCG-vaccine eller placebo. Deltagere, der er randomiseret i den aktive arm, vil modtage en BCG-vaccine (BCG-Danmark, AJ Vaccines). Placebo vil være 0,1 ml steril 0,9 % NaCl, som har en lignende farve som den resuspenderede BCG-vaccine.

STUDIEPROCEDURER Dag 0: Deltagerne udfylder et kort spørgeskema vedrørende baseline karakteristika. En blodprøve vil blive udtaget til efterfølgende test for SARS-CoV-2 antistoffer. Deltagerne vil blive randomiseret til BCG eller placebo i forholdet 1:1. Randomisering vil ske centralt ved hjælp af REDCap-værktøjet med stratificering pr. hospital og efter aldersgrupper (+/- 45 år) i blokke af 8.

Deltagerne vil blive blindet for behandling. De læger, der administrerer BCG-vaccinen eller placeboen, vil ikke blive blindet. I tilfælde af alvorlige uønskede hændelser kan deltageren afblindes efter samråd med den koordinerende PI eller sponsor.

Afslutningen af ​​forsøget defineres som det, der kommer senest: den sidste patients sidste registrering i onlinedataindsamlingen eller 180 dage.

Dag 0 til afslutning af forsøget (ugentlig): Kort elektronisk spørgeskema vedrørende arbejdsfravær, symptomer og bivirkninger gennem REDCap. I tilfælde af at en deltager rapporterer akutte luftvejssymptomer, der indikerer COVID-19, vil han eller hun blive testet afhængigt af testens tilgængelighed.

Afslutning af forsøg: Deltagerne bliver bedt om at udfylde et afsluttende spørgeskema. En blodprøve vil blive udtaget til efterfølgende test for SARS-CoV-2 antistoffer.

STATISTISK ANALYSE Alle analyser vil blive udført ud fra intention-to-treat princippet. Det primære endepunkt vil blive analyseret som tællinger pr. uge (dvs. flere observationer pr. individ) ved brug af en Bayesiansk negativ binomial regression. Lignende regressionsmodeller vil blive brugt til sekundære endepunkter: Antal dage med uplanlagt fravær på grund af dokumenteret COVID; antal dage med selvrapporteret feber. Dokumenteret COVID, død uanset årsag, dødsfald på grund af dokumenteret COVID, kumulativ forekomst af intensiv indlæggelse uanset årsag, kumulativ forekomst af intensiv indlæggelse på grund af dokumenteret COVID, kumulativ forekomst af hospitalsindlæggelse uanset årsag, kumulativ forekomst af hospitalsindlæggelse pga. til dokumenteret COVID vil blive analyseret i Cox proportional hazards modeller.

Deltagerne vil blive fulgt indtil en ny vaccine gives (men data vil også blive analyseret efter modtagelse af en ny vaccinetype for at studere potentielle interaktioner).

Hvis det er relevant (dvs. i tilfælde af at en eller flere deltagere er døde i opfølgningsperioden) vil der desuden blive udført en konkurrerende begivenhedsanalyse.

Midlertidig analyse Hver måned vil der blive foretaget en foreløbig analyse af forsøgets uafhængige statistiker. Det parallelle hollandske forsøg vil muliggøre kombineret analyse, der vil styrke konklusionerne og øge evnen til at analysere de sekundære resultater og mere sjældne udfald som intensiv indlæggelse.

ETISKE OVERVEJELSER Undersøgelsen er godkendt af Den Etiske Komité og af Lægemiddelstyrelsen.