BCG-vaccin gebruiken om gezondheidswerkers te beschermen tijdens de COVID-19-pandemie

ACHTERGROND Gezondheidswerkers lopen een verhoogd risico op blootstelling aan - en infectie met - SARS-CoV-2. Het is absoluut noodzakelijk om de veiligheid, gezondheid en fitheid van het ziekenhuispersoneel te waarborgen om de continue patiëntenzorg te waarborgen. Er zijn dringend strategieën nodig om COVID-19 te voorkomen of de klinische gevolgen ervan te verzachten.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is ontwikkeld als een vaccin tegen tuberculose, maar onze groep heeft aangetoond dat het kan beschermen tegen de dood door andere infecties, het heeft wat we niet-specifieke effecten (NSE's) hebben genoemd.[3] In klinische studies werd BCG-vaccinatie in verband gebracht met minder kindersterfte, voornamelijk als gevolg van verminderde neonatale sepsis en luchtweginfecties. In een meta-analyse in opdracht van de WHO was BCG geassocieerd met 42% (95% BI: 24-55%) lagere kindersterfte.

NSE's van BCG zijn niet beperkt tot kinderen. Een Indonesisch onderzoek heeft aangetoond dat opeenvolgende BCG-vaccinatie gedurende 3 maanden de incidentie van acute luchtweginfecties van de bovenste luchtwegen met 80% verminderde (95%CI=22-95%).

Onlangs is aangetoond dat de niet-specifieke gunstige effecten van BCG-vaccinatie het gevolg zijn van epigenetische en metabole herprogrammering van aangeboren immuuncellen, een proces dat 'getrainde immuniteit' wordt genoemd. Bijv. onder mensen die het gelekoortsvaccinvirus kregen, hadden degenen die BCG hadden gekregen - in vergelijking met met placebo behandelde proefpersonen - een lagere virale belasting en verbeterde antivirale reacties.

We veronderstellen dat BCG-vaccinatie (gedeeltelijke) bescherming kan bieden tegen gevoeligheid voor en/of ernst van COVID-19. Deze studie zal de werkzaamheid van BCG evalueren om het klinische beloop van COVID-19 te verbeteren en ziekteverzuim te voorkomen.

Gezien de onmiddellijke dreiging van de COVID-19-epidemie is de studie opgezet als een pragmatische studie met een zeer haalbaar primair eindpunt, dat continu kan worden gemeten. Daarom hebben we gekozen voor ongepland ziekteverzuim als primaire uitkomstmaat, in overeenstemming met een lopend klinisch onderzoek naar BCG in Nederland.

DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling: Het ziekteverzuim verminderen onder HCW met directe patiëntencontacten tijdens de COVID-19-epidemie. Secundaire doelstelling: Het verminderen van het aantal HCW dat is geïnfecteerd met SARS-CoV-2 tijdens de COVID-19-epidemie en het verminderen van het aantal ziekenhuisopnames onder HCW met directe patiëntcontacten tijdens de COVID-19-epidemie.

HYPOTHESE BCG-vaccinatie van HCW zal het ziekteverzuim met 20% terugdringen over een periode van 6 maanden.

METHODEN

Studie opzet en opvolging:

Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie in meerdere centra.

ONDERZOEKSBEVOLKING Aangezien de COVID-19-epidemie al is begonnen in Denemarken, is het onze bedoeling om zo snel mogelijk te beginnen. Werving van studiedeelnemers vindt plaats in deelnemende ziekenhuizen, op afdelingen waar COVID-19-patiënten worden behandeld en het risico op blootstelling aan SARS-CoV-2 dus hoog is.

Deelnemende ziekenhuizen Ziekenhuis PI Odense Universitair Ziekenhuis Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Ziekenhuis Thomas Lars Benfield Nordsjællands Ziekenhuis Ellen Løkkegaard Aarhus Universitair Ziekenhuis Christian Wejse Herning Ziekenhuis Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

BEHANDELING VAN ONDERWERPEN Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd om één intradermaal BCG-vaccin of placebo te krijgen. Deelnemers die gerandomiseerd zijn in de actieve arm krijgen een BCG-vaccin (BCG-Denemarken, AJ Vaccines). Placebo is 0,1 ml steriel 0,9% NaCl, dat een vergelijkbare kleur heeft als het geresuspendeerde BCG-vaccin.

STUDIEPROCEDURES Dag 0: Deelnemers vullen een korte vragenlijst in over basislijnkenmerken. Er zal een bloedmonster worden afgenomen om vervolgens te testen op SARS-CoV-2-antilichamen. Deelnemers worden gerandomiseerd naar BCG of placebo in een verhouding van 1:1. De randomisatie gebeurt centraal met behulp van de REDCap-tool met stratificatie per ziekenhuis en per leeftijdsgroep (+/- 45 jaar) in blokken van 8.

Deelnemers zullen blind zijn voor de behandeling. De artsen die het BCG-vaccin of placebo toedienen, worden niet geblindeerd. Bij ernstige bijwerkingen kan de deelnemer na overleg met de coördinerend PI of sponsor worden gedeblindeerd.

Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als wat het laatst komt: de laatste registratie van de laatste patiënt in de online gegevensverzameling, of 180 dagen.

Dag 0 tot einde proefperiode (wekelijks): Korte elektronische vragenlijst over arbeidsverzuim, symptomen en bijwerkingen via REDCap. Als een deelnemer acute ademhalingssymptomen meldt die wijzen op COVID-19, wordt hij of zij getest, afhankelijk van de beschikbaarheid van de test.

Einde van de proef: Deelnemers wordt gevraagd een definitieve vragenlijst in te vullen. Er zal een bloedmonster worden afgenomen om vervolgens te testen op SARS-CoV-2-antilichamen.

STATISTISCHE ANALYSE Alle analyses worden uitgevoerd vanuit het intention-to-treat principe. Het primaire eindpunt zal worden geanalyseerd als tellingen per week (d.w.z. meerdere waarnemingen per onderwerp) met behulp van een Bayesiaanse negatieve binominale regressie. Soortgelijke regressiemodellen zullen worden gebruikt voor secundaire eindpunten: aantal dagen ongepland verzuim vanwege gedocumenteerde COVID; aantal dagen zelfgerapporteerde koorts. Gedocumenteerde COVID, overlijden om welke reden dan ook, overlijden als gevolg van gedocumenteerde COVID, cumulatieve incidentie van opname op de intensive care om welke reden dan ook, cumulatieve incidentie van opname op de intensive care als gevolg van gedocumenteerde COVID, cumulatieve incidentie van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, cumulatieve incidentie van ziekenhuisopname als gevolg tot gedocumenteerde COVID zal worden geanalyseerd in Cox-modellen voor proportionele gevaren.

Deelnemers worden gevolgd totdat een nieuw vaccin wordt gegeven (maar gegevens worden ook geanalyseerd na ontvangst van een nieuw type vaccin om mogelijke interacties te bestuderen).

Indien van toepassing (d.w.z. in het geval dat een of meer deelnemers zijn overleden tijdens de follow-upperiode) wordt daarnaast een competitieve gebeurtenissenanalyse uitgevoerd.

Tussentijdse analyse Maandelijks wordt er een tussentijdse analyse uitgevoerd door de onafhankelijke statisticus van de proef. De parallelle Nederlandse studie zal gecombineerde analyse mogelijk maken die de conclusies zal versterken en het vermogen zal vergroten om de secundaire uitkomsten en meer zeldzame uitkomsten zoals intensieve ziekenhuisopname te analyseren.

ETHISCHE OVERWEGINGEN De studie is goedgekeurd door de ethische commissie en door het Deense Geneesmiddelenbureau.