Uso de la vacuna BCG para proteger a los trabajadores de la salud en la pandemia de COVID-19

ANTECEDENTES Los trabajadores de la salud se enfrentan a un riesgo elevado de exposición e infección por el SARS-CoV-2. Es imperativo garantizar la seguridad, la salud y el estado físico del personal del hospital para salvaguardar la atención continua del paciente. Se necesitan con urgencia estrategias para prevenir el COVID-19 o mitigar sus consecuencias clínicas.

El Bacillus Calmette-Guérin (BCG) fue desarrollado como vacuna contra la tuberculosis, pero nuestro grupo ha demostrado que puede proteger contra la muerte por otras infecciones, tiene lo que hemos llamado efectos no específicos (NSE).[3] En estudios clínicos, la vacunación con BCG se asoció con una menor mortalidad infantil, principalmente como resultado de la reducción de la sepsis neonatal y las infecciones respiratorias. En un metanálisis encargado por la OMS, la BCG se asoció con un 42 % (IC del 95 %: 24-55 %) menos de mortalidad infantil.

Los NSE de BCG no se limitan a los niños. Un ensayo en Indonesia ha demostrado que la vacunación consecutiva con BCG durante 3 meses redujo la incidencia de infecciones respiratorias agudas del tracto superior en un 80 % (95 % IC = 22-95 %).

Recientemente se ha demostrado que los efectos beneficiosos no específicos de la vacuna BCG se deben a la reprogramación epigenética y metabólica de las células inmunitarias innatas, un proceso denominado "inmunidad entrenada". P.ej. entre los humanos que recibieron el virus de la vacuna contra la fiebre amarilla, los que habían recibido BCG tenían, en comparación con los sujetos tratados con placebo, una carga viral más baja y respuestas antivirales mejoradas.

Nuestra hipótesis es que la vacuna BCG puede inducir una protección (parcial) contra la susceptibilidad y/o la gravedad de la COVID-19. Este estudio evaluará la eficacia de BCG para mejorar el curso clínico de COVID-19 y prevenir el ausentismo.

Dada la amenaza inmediata de la epidemia de COVID-19, el ensayo se ha diseñado como un estudio pragmático con un criterio de valoración principal altamente factible, que se puede medir continuamente. Por lo tanto, elegimos el ausentismo no planificado del trabajo como resultado primario, de acuerdo con un ensayo clínico en curso de BCG en los Países Bajos.

OBJETIVOS Objetivo principal: Reducir el ausentismo entre los HCW con contactos directos de pacientes durante la epidemia de COVID-19. Objetivo secundario: Reducir la cantidad de HCW infectados con SARS-CoV-2 durante la epidemia de COVID-19 y reducir la cantidad de ingresos hospitalarios entre HCW con contactos directos con pacientes durante la epidemia de COVID-19.

HIPÓTESIS La vacunación con BCG de los HCW reducirá el ausentismo en un 20 % durante un período de 6 meses.

MÉTODOS

Diseño y seguimiento del estudio:

Un ensayo multicéntrico aleatorizado controlado con placebo.

POBLACIÓN DE ESTUDIO Dado que la epidemia de COVID-19 ya comenzó en Dinamarca, nuestra intención es comenzar lo antes posible. El reclutamiento de los participantes del estudio se llevará a cabo en los hospitales participantes, en los departamentos donde se tratan los pacientes con COVID-19 y, por lo tanto, el riesgo de exposición al SARS-CoV-2 es alto.

Hospitales participantes Hospital PI Odense University Hospital Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus University Hospital Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

TRATAMIENTO DE SUJETOS Los participantes serán asignados al azar 1:1 para recibir una vacuna BCG intradérmica o un placebo. Los participantes aleatorizados en el brazo activo recibirán una vacuna BCG (BCG-Dinamarca, AJ Vaccines). El placebo será de 0,1 ml de NaCl estéril al 0,9 %, que tiene un color similar al de la vacuna BCG resuspendida.

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Día 0: Los participantes completan un breve cuestionario sobre las características iniciales. Se extraerá una muestra de sangre para realizar pruebas posteriores de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Los participantes serán asignados al azar a BCG o placebo en una proporción de 1:1. La aleatorización se realizará de forma centralizada mediante la herramienta REDCap con estratificación por hospitales y por grupos de edad (+/- 45 años) en bloques de 8.

Los participantes estarán cegados al tratamiento. Los médicos que administren la vacuna BCG o el placebo no estarán cegados. En caso de eventos adversos graves, se puede desenmascarar al participante después de consultar con el IP coordinador o el patrocinador.

El final del ensayo se define como lo que ocurra más tarde: el último registro del último paciente en la recopilación de datos en línea, o 180 días.

Día 0 hasta el final del ensayo (semanal): Cuestionario electrónico breve sobre ausentismo laboral, síntomas y efectos secundarios a través de REDCap. En caso de que un participante informe síntomas respiratorios agudos que indiquen COVID-19, se le realizará la prueba según la disponibilidad de la prueba.

Fin del ensayo: Se pide a los participantes que completen un cuestionario final. Se extraerá una muestra de sangre para realizar pruebas posteriores de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Todos los análisis se realizarán según el principio de intención de tratar. El criterio principal de valoración se analizará como recuentos por semana (es decir, múltiples observaciones por sujeto) utilizando una regresión binomial negativa bayesiana. Se utilizarán modelos de regresión similares para los criterios de valoración secundarios: Número de días de ausentismo no planificado debido a COVID documentado; Número de días de fiebre autoinformada. COVID documentado, muerte por cualquier motivo, muerte por COVID documentado, incidencia acumulada de ingreso en cuidados intensivos por cualquier motivo, incidencia acumulada de ingreso en cuidados intensivos debido a COVID documentado, incidencia acumulada de ingreso hospitalario por cualquier motivo, incidencia acumulada de ingreso hospitalario debido a COVID documentado se analizará en modelos de riesgos proporcionales de Cox.

Se hará un seguimiento de los participantes hasta que se administre una nueva vacuna (pero los datos también se analizarán después de recibir un nuevo tipo de vacuna, para estudiar posibles interacciones).

Cuando corresponda (es decir, en el caso de que uno o más participantes hayan muerto durante el período de seguimiento), se realizará además un análisis de eventos competitivos.

Análisis intermedio Cada mes, el estadístico independiente del ensayo realizará un análisis intermedio. El ensayo holandés paralelo permitirá un análisis combinado que fortalecerá las conclusiones y aumentará el poder para analizar los resultados secundarios y los resultados más raros como la hospitalización intensiva.

CONSIDERACIONES ÉTICAS El estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética y por la Agencia Danesa de Medicamentos.