Verwendung des BCG-Impfstoffs zum Schutz von Mitarbeitern des Gesundheitswesens in der COVID-19-Pandemie

HINTERGRUND Beschäftigte im Gesundheitswesen sind einem erhöhten Risiko einer Exposition gegenüber und einer Infektion mit SARS-CoV-2 ausgesetzt. Es ist zwingend erforderlich, die Sicherheit, Gesundheit und Fitness des Krankenhauspersonals zu gewährleisten, um eine kontinuierliche Patientenversorgung zu gewährleisten. Strategien zur Prävention von COVID-19 oder zur Abmilderung seiner klinischen Folgen sind dringend erforderlich.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) wurde als Impfstoff gegen Tuberkulose entwickelt, aber unsere Gruppe hat gezeigt, dass es vor dem Tod durch andere Infektionen schützen kann, es hat das, was wir als unspezifische Wirkungen (NSE) bezeichnet haben.[3] In klinischen Studien wurde die BCG-Impfung mit einer geringeren Kindersterblichkeit in Verbindung gebracht, hauptsächlich als Ergebnis einer reduzierten neonatalen Sepsis und Atemwegsinfektionen. In einer von der WHO in Auftrag gegebenen Metaanalyse war BCG mit einer um 42 % (95 % KI: 24–55 %) niedrigeren Kindersterblichkeit verbunden.

NSEs von BCG sind nicht auf Kinder beschränkt. Eine indonesische Studie hat gezeigt, dass eine aufeinanderfolgende BCG-Impfung über 3 Monate die Inzidenz akuter Atemwegsinfektionen der oberen Atemwege um 80 % reduzierte (95 % KI = 22–95 %).

Kürzlich wurde gezeigt, dass die unspezifischen vorteilhaften Wirkungen der BCG-Impfung auf die epigenetische und metabolische Reprogrammierung der angeborenen Immunzellen zurückzuführen sind, ein Prozess, der als „trainierte Immunität“ bezeichnet wird. Z.B. Unter den Menschen, die das Gelbfieber-Impfvirus erhielten, hatten diejenigen, die BCG erhalten hatten – im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden – eine geringere Viruslast und verbesserte antivirale Reaktionen.

Wir gehen davon aus, dass die BCG-Impfung einen (teilweisen) Schutz gegen die Anfälligkeit und/oder den Schweregrad von COVID-19 bewirken kann. Diese Studie wird die Wirksamkeit von BCG zur Verbesserung des klinischen Verlaufs von COVID-19 und zur Verhinderung von Fehlzeiten bewerten.

Angesichts der unmittelbaren Bedrohung durch die COVID-19-Epidemie wurde die Studie als pragmatische Studie mit einem höchst realisierbaren primären Endpunkt konzipiert, der kontinuierlich gemessen werden kann. Wir haben daher im Einklang mit einer laufenden klinischen Studie mit BCG in den Niederlanden ungeplante Fehlzeiten vom Arbeitsplatz als primäres Ergebnis ausgewählt.

ZIELE Primäres Ziel: Verringerung der Fehlzeiten bei HCW mit direkten Patientenkontakten während der COVID-19-Epidemie. Sekundäres Ziel: Reduzierung der Anzahl von HCW, die während der COVID-19-Epidemie mit SARS-CoV-2 infiziert sind, und Reduzierung der Anzahl von Krankenhauseinweisungen unter HCW mit direkten Patientenkontakten während der COVID-19-Epidemie.

HYPOTHESE Die BCG-Impfung von HCW wird die Fehlzeiten über einen Zeitraum von 6 Monaten um 20 % reduzieren.

METHODEN

Studiendesign und Follow-up:

Eine multizentrische randomisierte placebokontrollierte Studie.

STUDIENBEVÖLKERUNG Da die COVID-19-Epidemie in Dänemark bereits begonnen hat, beabsichtigen wir, so bald wie möglich damit zu beginnen. Die Rekrutierung der Studienteilnehmer erfolgt in teilnehmenden Krankenhäusern, in Abteilungen, in denen COVID-19-Patienten behandelt werden und daher das Risiko einer Exposition gegenüber SARS-CoV-2 hoch ist.

Teilnehmende Krankenhäuser Krankenhaus PI Odense Universitätskrankenhaus Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Krankenhaus Thomas Lars Benfield Nordsjællands Krankenhaus Ellen Løkkegaard Aarhus Universitätskrankenhaus Christian Wejse Herning Krankenhaus Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

BEHANDLUNG DER TEILNEHMER Die Teilnehmer werden 1:1 randomisiert und erhalten einen intradermalen BCG-Impfstoff oder ein Placebo. Teilnehmer, die in den aktiven Arm randomisiert werden, erhalten einen BCG-Impfstoff (BCG-Dänemark, AJ Vaccines). Placebo besteht aus 0,1 ml steriler 0,9 %iger NaCl-Lösung, die eine ähnliche Farbe wie der resuspendierte BCG-Impfstoff hat.

STUDIENVERFAHREN Tag 0: Die Teilnehmer füllen einen kurzen Fragebogen zu den Ausgangsmerkmalen aus. Für die anschließende Untersuchung auf SARS-CoV-2-Antikörper wird eine Blutprobe entnommen. Die Teilnehmer werden randomisiert BCG oder Placebo im Verhältnis 1:1 zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt zentral über das REDCap-Tool mit Stratifizierung pro Krankenhaus und nach Altersgruppen (+/- 45 Jahre) in 8er-Blöcken.

Die Teilnehmer werden für die Behandlung verblindet. Die Ärzte, die den BCG-Impfstoff oder das Placebo verabreichen, werden nicht verblindet. Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kann der Teilnehmer nach Rücksprache mit dem koordinierenden PI oder Sponsor entblindet werden.

Das Ende der Studie ist definiert als der späteste Zeitpunkt: die letzte Registrierung des letzten Patienten in der Online-Datenerhebung oder 180 Tage.

Tag 0 bis Studienende (wöchentlich): Kurzer elektronischer Fragebogen zu Fehlzeiten, Symptomen und Nebenwirkungen durch REDCap. Falls ein Teilnehmer akute Atemwegssymptome meldet, die auf COVID-19 hindeuten, wird er oder sie je nach Testverfügbarkeit getestet.

Ende der Studie: Die Teilnehmer werden gebeten, einen abschließenden Fragebogen auszufüllen. Für die anschließende Untersuchung auf SARS-CoV-2-Antikörper wird eine Blutprobe entnommen.

STATISTISCHE ANALYSE Alle Analysen werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Der primäre Endpunkt wird als Anzahl pro Woche analysiert (d. h. mehrere Beobachtungen pro Subjekt) unter Verwendung einer Bayes'schen negativen binomialen Regression. Ähnliche Regressionsmodelle werden für sekundäre Endpunkte verwendet: Anzahl der Tage ungeplanter Fehlzeiten aufgrund dokumentierter COVID; Anzahl der Tage mit selbst angegebenem Fieber. Dokumentierte COVID, Tod aus irgendeinem Grund, Tod aufgrund von dokumentierter COVID, kumulative Inzidenz der Aufnahme auf der Intensivstation aus irgendeinem Grund, kumulative Inzidenz der Aufnahme auf der Intensivstation aufgrund dokumentierter COVID, kumulative Inzidenz der Krankenhauseinweisung aus irgendeinem Grund, kumulative Inzidenz der fälligen Krankenhauseinweisung zu dokumentiertem COVID werden in Cox-Proportional-Hazards-Modellen analysiert.

Die Teilnehmer werden bis zur Verabreichung eines neuen Impfstoffs weiterverfolgt (die Daten werden jedoch auch nach Erhalt eines neuen Impfstofftyps analysiert, um mögliche Wechselwirkungen zu untersuchen).

Gegebenenfalls (d. h. für den Fall, dass ein oder mehrere Teilnehmer während der Nachbeobachtungszeit verstorben sind) wird zusätzlich eine konkurrierende Ereignisanalyse durchgeführt.

Zwischenauswertung Jeden Monat wird eine Zwischenauswertung durch den unabhängigen Statistiker der Studie durchgeführt. Die parallele niederländische Studie wird eine kombinierte Analyse ermöglichen, die die Schlussfolgerungen stärkt und die Aussagekraft erhöht, die sekundären Ergebnisse und seltenere Ergebnisse wie intensive Krankenhausaufenthalte zu analysieren.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Die Studie wurde von der Ethikkommission und der dänischen Arzneimittelbehörde genehmigt.