Stosowanie szczepionki BCG w celu ochrony pracowników służby zdrowia podczas pandemii COVID-19

TŁO Pracownicy służby zdrowia są narażeni na podwyższone ryzyko narażenia na SARS-CoV-2 i zakażenia nim. Konieczne jest zapewnienie bezpieczeństwa, zdrowia i sprawności personelu szpitalnego w celu zapewnienia ciągłej opieki nad pacjentem. Pilnie potrzebne są strategie zapobiegania COVID-19 lub łagodzenia jego konsekwencji klinicznych.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) został opracowany jako szczepionka przeciwko gruźlicy, ale nasza grupa wykazała, że ​​może chronić przed śmiercią z powodu innych infekcji, ma to, co nazwaliśmy efektami niespecyficznymi (NSE).[3] W badaniach klinicznych szczepienie BCG wiązało się z mniejszą śmiertelnością dzieci, głównie w wyniku zmniejszenia posocznicy noworodków i infekcji dróg oddechowych. W metaanalizie zleconej przez WHO, BCG wiązało się z 42% (95% przedział ufności: 24-55%) niższą śmiertelnością dzieci.

NSE BCG nie ograniczają się do dzieci. Indonezyjskie badanie wykazało, że kolejne szczepienie BCG przez 3 miesiące zmniejszyło częstość występowania ostrych infekcji górnych dróg oddechowych o 80% (95% CI = 22-95%).

Niedawno wykazano, że niespecyficzne korzystne efekty szczepienia BCG wynikają z epigenetycznego i metabolicznego przeprogramowania wrodzonych komórek odpornościowych, procesu zwanego „odpornością wytrenowaną”. Np. wśród ludzi otrzymujących szczepionkę przeciw żółtej febrze ci, którzy otrzymali BCG, mieli - w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo - niższe miano wirusa i lepszą odpowiedź przeciwwirusową.

Stawiamy hipotezę, że szczepienie BCG może indukować (częściową) ochronę przed podatnością i/lub ciężkością COVID-19. Badanie to oceni skuteczność BCG w poprawie przebiegu klinicznego COVID-19 i zapobieganiu absencji.

Biorąc pod uwagę bezpośrednie zagrożenie epidemią COVID-19, badanie zostało zaprojektowane jako badanie pragmatyczne z wysoce wykonalnym pierwszorzędowym punktem końcowym, który można mierzyć w sposób ciągły. Dlatego wybraliśmy nieplanowaną absencję w pracy jako główny wynik, zgodnie z trwającym badaniem klinicznym BCG w Holandii.

CELE Cel nadrzędny: Zmniejszenie absencji wśród pracowników służby zdrowia mających bezpośredni kontakt z pacjentami w czasie epidemii COVID-19. Cel drugorzędny: Zmniejszenie liczby HCW zakażonych SARS-CoV-2 w czasie epidemii COVID-19 oraz zmniejszenie liczby przyjęć do szpitala wśród HCW mających bezpośredni kontakt z pacjentem w czasie epidemii COVID-19.

HIPOTEZA Szczepienie BCG pracowników służby zdrowia zmniejszy absencję o 20% w okresie 6 miesięcy.

METODY

Projekt badania i kontynuacja:

Wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane placebo.

BADANA POPULACJA Ponieważ epidemia COVID-19 już się rozpoczęła w Danii, naszym zamiarem jest jak najszybsze rozpoczęcie. Rekrutacja uczestników badania odbywać się będzie w uczestniczących szpitalach, na oddziałach, na których leczeni są pacjenci z COVID-19, w związku z czym ryzyko narażenia na SARS-CoV-2 jest wysokie.

Szpitale uczestniczące Szpital PI Odense University Hospital Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus University Hospital Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

LECZENIE OSÓB Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej jedną śródskórną szczepionkę BCG lub placebo. Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy czynnej otrzymają szczepionkę BCG (BCG-Dania, AJ Vaccines). Placebo to 0,1 ml sterylnego 0,9% NaCl, który ma kolor podobny do zawieszonej szczepionki BCG.

PROCEDURY BADANIA Dzień 0: Uczestnicy wypełniają krótki kwestionariusz dotyczący charakterystyki wyjściowej. Zostanie pobrana próbka krwi do kolejnego badania na obecność przeciwciał SARS-CoV-2. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy BCG lub placebo w stosunku 1:1. Randomizacja zostanie przeprowadzona centralnie przy użyciu narzędzia REDCap z podziałem na szpital i grupy wiekowe (+/- 45 lat) w blokach po 8.

Uczestnicy będą zaślepieni na leczenie. Lekarze podający szczepionkę BCG lub placebo nie zostaną zaślepieni. W przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych uczestnik może zostać odślepiony po konsultacji z koordynującym PI lub sponsorem.

Za koniec badania uznaje się to, co nastąpi później: ostatnia rejestracja ostatniego pacjenta w internetowym systemie zbierania danych lub 180 dni.

Dzień 0 do końca badania (co tydzień): Krótka ankieta elektroniczna dotycząca absencji w pracy, objawów i skutków ubocznych poprzez REDCap. W przypadku zgłoszenia przez uczestnika ostrych objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na COVID-19, zostanie on przebadany w zależności od dostępności testu.

Zakończenie badania: Uczestnicy proszeni są o wypełnienie końcowego kwestionariusza. Zostanie pobrana próbka krwi do kolejnego badania na obecność przeciwciał SARS-CoV-2.

ANALIZA STATYSTYCZNA Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy będzie analizowany jako zliczenia na tydzień (tj. wielokrotne obserwacje na osobnika) przy użyciu ujemnej dwumianowej regresji bayesowskiej. Podobne modele regresji zostaną użyte dla drugorzędowych punktów końcowych: Liczba dni nieplanowanej absencji z powodu udokumentowanego COVID; liczbę dni zgłaszanej przez siebie gorączki. Udokumentowany COVID, zgon z dowolnej przyczyny, zgon z powodu udokumentowanego COVID, skumulowana częstość Przyjęć na OIT z dowolnej przyczyny, skumulowana częstość Przyjęć na OIT z powodu udokumentowanego COVID, skumulowana częstość Przyjęć do Szpitala z dowolnego powodu, skumulowana częstość Przyjęć do Szpitala z powodu do udokumentowanego COVID zostaną przeanalizowane w modelach proporcjonalnego hazardu Coxa.

Uczestnicy będą obserwowani do czasu podania nowej szczepionki (ale dane będą również analizowane po otrzymaniu nowego typu szczepionki w celu zbadania potencjalnych interakcji).

W stosownych przypadkach (tj. w przypadku śmierci co najmniej jednego uczestnika w okresie obserwacji) dodatkowo zostanie przeprowadzona analiza wydarzeń konkurencyjnych.

Analiza pośrednia Co miesiąc przeprowadzana będzie analiza pośrednia przez niezależnego statystyka badania. Równoległe holenderskie badanie umożliwi połączoną analizę, która wzmocni wnioski i zwiększy moc analizy drugorzędnych wyników i rzadszych wyników, takich jak intensywna hospitalizacja.

WZGLĘDY ETYCZNE Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki i Duńską Agencję Leków.