Utilisation du vaccin BCG pour protéger les travailleurs de la santé pendant la pandémie de COVID-19

CONTEXTE Les travailleurs de la santé sont confrontés à un risque élevé d'exposition et d'infection par le SARS-CoV-2. Il est impératif d'assurer la sécurité, la santé et la forme physique du personnel hospitalier afin de garantir la continuité des soins aux patients. Des stratégies pour prévenir le COVID-19 ou pour atténuer ses conséquences cliniques sont nécessaires de toute urgence.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a été développé comme vaccin contre la tuberculose, mais notre groupe a montré qu'il peut protéger contre la mort d'autres infections, il a ce que nous avons appelé des effets non spécifiques (NSE).[3] Dans les études cliniques, la vaccination par le BCG a été associée à une mortalité infantile moindre, principalement en raison d'une réduction de la septicémie néonatale et des infections respiratoires. Dans une méta-analyse commandée par l'OMS, le BCG était associé à une baisse de 42 % (IC à 95 % : 24-55 %) de la mortalité infantile.

Les NSE du BCG ne se limitent pas aux enfants. Un essai indonésien a montré qu'une vaccination consécutive par le BCG pendant 3 mois réduisait l'incidence des infections aiguës des voies respiratoires supérieures de 80 % (95 % IC = 22-95 %).

Il a été récemment démontré que les effets bénéfiques non spécifiques de la vaccination par le BCG sont dus à la reprogrammation épigénétique et métabolique des cellules immunitaires innées, un processus appelé « immunité entraînée ». Par exemple. parmi les humains recevant le virus du vaccin contre la fièvre jaune, ceux qui avaient reçu le BCG avaient - par rapport aux sujets traités par placebo - une charge virale plus faible et des réponses antivirales améliorées.

Nous émettons l'hypothèse que la vaccination par le BCG peut induire une protection (partielle) contre la sensibilité et/ou la gravité du COVID-19. Cette étude évaluera l'efficacité du BCG pour améliorer l'évolution clinique du COVID-19 et prévenir l'absentéisme.

Compte tenu de la menace immédiate de l'épidémie de COVID-19, l'essai a été conçu comme une étude pragmatique avec un critère d'évaluation principal hautement réalisable, qui peut être mesuré en continu. Nous avons donc choisi l'absentéisme non planifié du travail comme résultat principal, conformément à un essai clinique en cours sur le BCG aux Pays-Bas.

OBJECTIFS Objectif principal : réduire l'absentéisme des agents de santé en contact direct avec les patients pendant l'épidémie de COVID-19. Objectif secondaire : réduire le nombre de travailleurs de la santé infectés par le SRAS-CoV-2 pendant l'épidémie de COVID-19 et réduire le nombre d'hospitalisations parmi les travailleurs de la santé en contact direct avec les patients pendant l'épidémie de COVID-19.

HYPOTHÈSE La vaccination BCG des agents de santé réduira l'absentéisme de 20 % sur une période de 6 mois.

MÉTHODES

Conception et suivi de l'étude :

Un essai multicentrique randomisé contre placebo.

POPULATION ÉTUDIÉE Comme l'épidémie de COVID-19 a déjà commencé au Danemark, notre intention est de commencer dès que possible. Le recrutement des participants à l'étude aura lieu dans les hôpitaux participants, dans les services où les patients COVID-19 sont traités et, par conséquent, le risque d'exposition au SRAS-CoV-2 est élevé.

Hôpitaux participants Hôpital PI Hôpital universitaire d'Odense Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hôpital Hvidovre Thomas Lars Benfield Hôpital Nordsjællands Ellen Løkkegaard Hôpital universitaire d'Aarhus Christian Wejse Herning Hôpital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

TRAITEMENT DES SUJETS Les participants seront randomisés 1:1 pour recevoir un vaccin BCG intradermique ou un placebo. Les participants randomisés dans le bras actif recevront un vaccin BCG (BCG-Danemark, AJ Vaccines). Le placebo sera 0,1 ml de NaCl stérile à 0,9 %, qui a une couleur similaire à celle du vaccin BCG remis en suspension.

PROCÉDURES DE L'ÉTUDE Jour 0 : Les participants remplissent un court questionnaire concernant les caractéristiques de base. Un échantillon de sang sera prélevé pour un test ultérieur des anticorps SARS-CoV-2. Les participants seront randomisés pour recevoir le BCG ou un placebo dans un rapport 1:1. La randomisation se fera de manière centralisée à l'aide de l'outil REDCap avec une stratification par hôpital et par tranches d'âge (+/- 45 ans) par blocs de 8.

Les participants seront aveuglés au traitement. Les médecins administrant le vaccin BCG ou le placebo ne seront pas mis en aveugle. En cas d'événements indésirables graves, le participant peut être levé en aveugle après consultation avec le PI coordinateur ou le sponsor.

La fin de l'essai est définie comme la date la plus tardive : la dernière inscription du dernier patient à la collecte de données en ligne, ou 180 jours.

Jour 0 jusqu'à la fin de l'essai (hebdomadaire) : court questionnaire électronique concernant l'absentéisme au travail, les symptômes et les effets secondaires via REDCap. Si un participant signale des symptômes respiratoires aigus indiquant la COVID-19, il sera testé en fonction de la disponibilité des tests.

Fin de l'essai : Les participants sont invités à remplir un questionnaire final. Un échantillon de sang sera prélevé pour un test ultérieur des anticorps SARS-CoV-2.

ANALYSE STATISTIQUE Toutes les analyses seront effectuées selon le principe de l'intention de traiter. Le critère d'évaluation principal sera analysé en nombres par semaine (c'est-à-dire observations multiples par sujet) en utilisant une régression binomiale négative bayésienne. Des modèles de régression similaires seront utilisés pour les critères d'évaluation secondaires : nombre de jours d'absentéisme non planifié en raison d'un COVID documenté ; nombre de jours de fièvre autodéclarée. COVID documenté, décès pour quelque raison que ce soit, décès dû à un COVID documenté, incidence cumulée d'admissions en soins intensifs pour quelque raison que ce soit, incidence cumulée d'admissions en soins intensifs en raison d'un COVID documenté, incidence cumulée d'admissions à l'hôpital pour quelque raison que ce soit, incidence cumulée d'admissions à l'hôpital dues au COVID documenté sera analysé dans les modèles de risques proportionnels de Cox.

Les participants seront suivis jusqu'à l'administration d'un nouveau vaccin (mais les données seront également analysées après réception d'un nouveau type de vaccin, pour étudier les interactions potentielles).

Le cas échéant (c'est-à-dire dans le cas où un ou plusieurs participants sont décédés au cours de la période de suivi), une analyse des événements concurrents sera effectuée en plus.

Analyse intermédiaire Chaque mois, une analyse intermédiaire sera réalisée par le statisticien indépendant de l'essai. L'essai néerlandais parallèle permettra une analyse combinée qui renforcera les conclusions et augmentera la puissance d'analyse des résultats secondaires et des résultats plus rares comme l'hospitalisation intensive.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES L'étude a été approuvée par le comité d'éthique et par l'agence danoise des médicaments.