Använder BCG-vaccin för att skydda vårdpersonal i covid-19-pandemin

BAKGRUND Hälsovårdspersonal har en förhöjd risk för exponering för - och infektion med - SARS-CoV-2. Det är absolut nödvändigt att säkerställa sjukhuspersonalens säkerhet, hälsa och kondition för att säkerställa kontinuerlig patientvård. Strategier för att förebygga covid-19 eller för att mildra dess kliniska konsekvenser behövs omgående.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) utvecklades som ett vaccin mot tuberkulos, men vår grupp har visat att det kan skydda mot dödsfall från andra infektioner, det har vad vi har kallat icke-specifika effekter (NSE).[3] I kliniska studier var BCG-vaccination associerad med mindre barnadödlighet, främst till följd av minskad neonatal sepsis och luftvägsinfektioner. I en WHO-beställd metaanalys associerades BCG med 42% (95%CI: 24-55%) lägre barnadödlighet.

NSE av BCG är inte begränsade till barn. En indonesisk studie har visat att BCG-vaccination i följd under 3 månader minskade förekomsten av akuta luftvägsinfektioner med 80 % (95 %CI=22-95 %).

Det har nyligen visat sig att de ospecifika fördelaktiga effekterna av BCG-vaccination beror på epigenetisk och metabolisk omprogrammering av medfödda immunceller, en process som kallas "tränad immunitet". T.ex. bland människor som fick gula febervaccinvirus hade de som hade fått BCG - jämfört med placebobehandlade försökspersoner - lägre virusmängd och förbättrade antivirala svar.

Vi antar att BCG-vaccination kan inducera (partiellt) skydd mot mottaglighet för och/eller svårighetsgraden av covid-19. Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten av BCG för att förbättra det kliniska förloppet av covid-19 och för att förhindra frånvaro.

Med tanke på det omedelbara hotet från covid-19-epidemin har försöket utformats som en pragmatisk studie med en mycket genomförbar primär endpoint, som kan mätas kontinuerligt. Vi har därför valt oplanerad frånvaro från arbetet som primärt resultat, i linje med en pågående klinisk prövning av BCG i Nederländerna.

MÅL Primärt mål: Att minska frånvaron bland HCW med direkta patientkontakter under covid-19-epidemin. Sekundärt mål: Att minska antalet HCW som är infekterade med SARS-CoV-2 under covid-19-epidemin och att minska antalet sjukhusinläggningar bland HCW med direkta patientkontakter under covid-19-epidemin.

HYPOTES BCG-vaccination av HCW kommer att minska frånvaron med 20 % under en period av 6 månader.

METODER

Studiedesign och uppföljning:

En multicenter randomiserad placebokontrollerad studie.

STUDIEPOPULATION Eftersom covid-19-epidemin redan har börjat i Danmark är vår avsikt att starta så snart som möjligt. Rekrytering av studiedeltagare kommer att ske på deltagande sjukhus, på avdelningar där covid-19-patienter behandlas och därmed är risken för exponering för SARS-CoV-2 hög.

Deltagande sjukhus Hospital PI Odense Universitetssjukhus Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus Universitetssjukhus Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

BEHANDLING AV ÄMNEN Deltagarna kommer att randomiseras 1:1 till att få ett intradermalt BCG-vaccin eller placebo. Deltagare som är randomiserade i den aktiva armen kommer att få ett BCG-vaccin (BCG-Danmark, AJ Vaccines). Placebo kommer att vara 0,1 ml steril 0,9 % NaCl, som har en liknande färg som det resuspenderade BCG-vaccinet.

STUDIEPROCEDURER Dag 0: Deltagarna fyller i ett kort frågeformulär angående baslinjeegenskaper. Ett blodprov kommer att tas för efterföljande test för SARS-CoV-2-antikroppar. Deltagarna kommer att randomiseras till BCG eller placebo i förhållandet 1:1. Randomisering kommer att göras centralt med hjälp av REDCap-verktyget med stratifiering per sjukhus och efter åldersgrupper (+/- 45 år) i block om 8.

Deltagarna kommer att bli blinda för behandling. De läkare som administrerar BCG-vaccinet eller placeboet kommer inte att bli blinda. Vid allvarliga biverkningar kan deltagaren avblindas efter samråd med koordinerande PI eller sponsor.

Slutet av prövningen definieras som det som kommer senast: den senaste patientens senaste registrering i onlinedatainsamlingen, eller 180 dagar.

Dag 0 till slutet av försöket (veckovis): Kort elektroniskt frågeformulär om arbetsfrånvaro, symtom och biverkningar genom REDCap. Om en deltagare rapporterar akuta luftvägssymtom som indikerar covid-19, kommer han eller hon att testas beroende på testets tillgänglighet.

Slut på försöket: Deltagarna ombeds fylla i ett sista frågeformulär. Ett blodprov kommer att tas för efterföljande test för SARS-CoV-2-antikroppar.

STATISTISK ANALYS Alla analyser kommer att utföras utifrån intention-to-treat-principen. Det primära effektmåttet kommer att analyseras som antal per vecka (dvs. flera observationer per individ) med en Bayesiansk negativ binomial regression. Liknande regressionsmodeller kommer att användas för sekundära effektmått: Antal dagar av oplanerad frånvaro på grund av dokumenterad covid; antal dagar med självrapporterad feber. Dokumenterad covid, död av någon anledning, död på grund av dokumenterad covid, kumulativ incidens av intensivvårdsinläggning av någon anledning, kumulativ incidens av intensivvårdsinläggning på grund av dokumenterad covid, kumulativ förekomst av sjukhusinläggning av någon anledning, kumulativ incidens av sjukhusinläggning pga. till dokumenterad covid kommer att analyseras i Cox proportional hazards-modeller.

Deltagarna kommer att följas tills ett nytt vaccin ges (men data kommer också att analyseras efter mottagandet av en ny vaccintyp, för att studera potentiella interaktioner).

I tillämpliga fall (d.v.s. i händelse av att en eller flera deltagare har avlidit under uppföljningsperioden) kommer en konkurrerande händelseanalys att utföras i tillägg.

Interimsanalys Varje månad kommer en interimsanalys att genomföras av försökets oberoende statistiker. Den parallella holländska studien kommer att möjliggöra kombinerad analys som kommer att stärka slutsatserna och öka förmågan att analysera sekundära utfall och mer sällsynta utfall som intensiv sjukhusvistelse.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Studien har godkänts av Etikkommittén och av det danska läkemedelsverket.