BCG-rokotteen käyttö terveydenhuollon työntekijöiden suojelemiseksi COVID-19-pandemiassa

TAUSTA Terveydenhuollon työntekijöillä on kohonnut riski altistua SARS-CoV-2:lle ja saada tartuntaa. Jatkuvan potilashoidon turvaamiseksi on välttämätöntä varmistaa sairaalahenkilöstön turvallisuus, terveys ja kunto. Strategioita COVID-19:n ehkäisemiseksi tai sen kliinisten seurausten lieventämiseksi tarvitaan kiireesti.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) kehitettiin rokotteeksi tuberkuloosia vastaan, mutta ryhmämme on osoittanut, että se voi suojata muiden infektioiden aiheuttamalta kuolemalta, sillä on niin sanottuja epäspesifisiä vaikutuksia (NSE).[3] Kliinisissä tutkimuksissa BCG-rokotuksiin liittyi pienempi lapsikuolleisuus, mikä johtui pääasiassa vastasyntyneiden sepsiksen ja hengitystieinfektioiden vähentymisestä. WHO:n tilaamassa meta-analyysissä BCG liittyi 42 % (95 % CI: 24-55 %) pienempään lapsikuolleisuuteen.

BCG:n NSE:t eivät rajoitu lapsiin. Indonesialainen tutkimus on osoittanut, että peräkkäinen BCG-rokotus 3 kuukauden ajan vähensi akuuttien ylähengitystieinfektioiden ilmaantuvuutta 80 % (95 % CI = 22-95 %).

Äskettäin on osoitettu, että BCG-rokotteen epäspesifiset hyödylliset vaikutukset johtuvat synnynnäisten immuunisolujen epigeneettisestä ja metabolisesta uudelleenohjelmoinnista, prosessista, jota kutsutaan "koulutetuksi immuniteetiksi". Esim. keltakuumerokotevirusta saaneiden ihmisten joukossa BCG:tä saaneilla oli lumelääkettä saaneisiin verrattuna pienempi viruskuorma ja parantuneet antiviraaliset vasteet.

Oletamme, että BCG-rokotus voi saada aikaan (osittaisen) suojan COVID-19-alttiutta ja/tai sen vakavuutta vastaan. Tässä tutkimuksessa arvioidaan BCG:n tehokkuutta COVID-19:n kliinisen kulun parantamisessa ja poissaolojen estämisessä.

Ottaen huomioon välittömän COVID-19-epidemian uhan tutkimus on suunniteltu pragmaattiseksi tutkimukseksi, jolla on erittäin toteuttamiskelpoinen ensisijainen päätetapahtuma, jota voidaan jatkuvasti mitata. Siksi olemme valinneet suunnittelemattomien poissaolojen töistä ensisijaiseksi tulokseksi Alankomaissa meneillään olevan kliinisen BCG-tutkimuksen mukaisesti.

TAVOITTEET Ensisijainen tavoite: Vähentää HCW:n poissaoloja suorien potilaskontaktien avulla COVID-19-epidemian aikana. Toissijainen tavoite: Vähentää SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden sairaaloiden määrää COVID-19-epidemian aikana ja vähentää sairaalahoitojen määrää HCW-potilaiden joukossa, joilla on suoria potilaskontakteja COVID-19-epidemian aikana.

HYPOTEESI HCW:n BCG-rokotus vähentää poissaoloja 20 % kuuden kuukauden aikana.

MENETELMÄT

Tutkimuksen suunnittelu ja seuranta:

Monikeskus satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus.

TUTKIMUSVÄESTÖ Koska COVID-19-epidemia on jo alkanut Tanskassa, aiomme aloittaa mahdollisimman pian. Tutkimukseen osallistuvien rekrytointi tapahtuu osallistuvissa sairaaloissa, osastoilla, joissa COVID-19-potilaita hoidetaan, ja näin ollen riski altistua SARS-CoV-2:lle on korkea.

Osallistuvat sairaalat Sairaala PI Odensen yliopistollinen sairaala Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovren sairaala Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Århusin yliopistollinen sairaala Christian Wejse Herning sairaala Lars Skov Dalgaard Sygehus Christian Bønder.

KOHTIEN HOITO Osallistujat satunnaistetaan 1:1 saamaan yksi intradermaalinen BCG-rokote tai lumelääke. Osallistujat, jotka on satunnaistettu aktiiviseen ryhmään, saavat BCG-rokotteen (BCG-Denmark, AJ Vaccines). Plasebo on 0,1 ml steriiliä 0,9 % NaCl:a, jonka väri on samanlainen kuin uudelleen suspendoidulla BCG-rokotteella.

TUTKIMUSMENETTELYT Päivä 0: Osallistujat täyttävät lyhyen kyselylomakkeen perusominaisuuksista. Verinäyte otetaan myöhempää SARS-CoV-2-vasta-aineiden testausta varten. Osallistujat satunnaistetaan saamaan BCG:tä tai lumelääkettä suhteessa 1:1. Satunnaistaminen tehdään keskitetysti REDCap-työkalulla, jossa kerrotaan sairaalakohtaisesti ja ikäryhmittäin (+/- 45-vuotiaat) 8:n lohkoissa.

Osallistujat sokeutuvat hoitoon. BCG-rokotetta tai lumelääkettä antavia lääkäreitä ei sokeuteta. Vakavien haittatapahtumien sattuessa osallistujan sokko voidaan vapauttaa neuvoteltuaan koordinoivan PI:n tai sponsorin kanssa.

Kokeilun päättymispäiväksi määritellään sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin: viimeisen potilaan viimeinen rekisteröinti verkkotiedonkeruussa tai 180 päivää.

Päivä 0 kokeen loppuun asti (viikoittain): lyhyt sähköinen kyselylomake työpoissaoloista, oireista ja sivuvaikutuksista REDCapin kautta. Mikäli osallistuja ilmoittaa COVID-19-virukseen viittaavista akuuteista hengitystieoireista, hänet testataan testin saatavuuden mukaan.

Kokeen päättyminen: Osallistujia pyydetään täyttämään lopullinen kyselylomake. Verinäyte otetaan myöhempää SARS-CoV-2-vasta-aineiden testausta varten.

TILASTOINEN ANALYYSI Kaikki analyysit tehdään aikomus-to-treat -periaatteella. Ensisijainen päätepiste analysoidaan viikoittain (ts. useita havaintoja kohdetta kohti) käyttäen Bayesin negatiivista binomiaaliregressiota. Samanlaisia ​​regressiomalleja käytetään toissijaisissa päätepisteissä: dokumentoidun COVID-taudin takia suunnittelemattomien poissaolopäivien lukumäärä; itse ilmoittaman kuumeen päivien lukumäärä. Dokumentoitu COVID, kuolema mistä tahansa syystä, kuolema dokumentoidun COVID-taudin vuoksi, tehohoitoon pääsyn kumulatiivinen ilmaantuvuus mistä tahansa syystä, kumulatiivinen tehohoitoon ottamisen ilmaantuvuus dokumentoidun COVID-taudin vuoksi, kumulatiivinen sairaalahoitoon pääsy mistä tahansa syystä, kumulatiivinen ilmaantuvuus sairaalaan ottamista varten dokumentoituun COVID-arvoon analysoidaan Coxin suhteellisissa vaaramalleissa.

Osallistujia seurataan, kunnes uusi rokote annetaan (mutta tiedot analysoidaan myös uuden rokotetyypin vastaanottamisen jälkeen mahdollisten yhteisvaikutusten tutkimiseksi).

Tarvittaessa (eli siinä tapauksessa, että yksi tai useampi osallistuja on kuollut seurantajakson aikana) kilpailevien tapahtumien analyysi suoritetaan lisäksi.

Välianalyysi Kokeen riippumaton tilastotieteilijä suorittaa joka kuukausi välianalyysin. Rinnakkainen hollantilainen kokeilu mahdollistaa yhdistetyn analyysin, joka vahvistaa johtopäätöksiä ja lisää kykyä analysoida toissijaisia ​​ja harvinaisempia tuloksia intensiivisenä sairaalahoitona.

EETTISET NÄKÖKOHDAT Tutkimuksen ovat hyväksyneet eettinen komitea ja Tanskan lääkevirasto.