Usando a vacina BCG para proteger os profissionais de saúde na pandemia de COVID-19

ANTECEDENTES Os profissionais de saúde enfrentam um risco elevado de exposição e infecção por SARS-CoV-2. É imperativo garantir a segurança, a saúde e a boa forma do pessoal do hospital, a fim de salvaguardar o atendimento contínuo ao paciente. Estratégias para prevenir a COVID-19 ou mitigar suas consequências clínicas são urgentemente necessárias.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) foi desenvolvido como uma vacina contra a tuberculose, mas nosso grupo mostrou que pode proteger contra a morte por outras infecções, tem o que chamamos de efeitos não específicos (NSEs).[3] Em estudos clínicos, a vacinação com BCG foi associada a menor mortalidade infantil, principalmente como resultado da redução de sepse neonatal e infecções respiratórias. Em uma meta-análise encomendada pela OMS, o BCG foi associado a uma redução de 42% (IC 95%: 24-55%) na mortalidade infantil.

NSEs de BCG não se limitam a crianças. Um estudo indonésio mostrou que a vacinação consecutiva com BCG por 3 meses reduziu a incidência de infecções respiratórias agudas do trato superior em 80% (IC 95% = 22-95%).

Foi recentemente demonstrado que os efeitos benéficos não específicos da vacinação com BCG são devidos à reprogramação epigenética e metabólica das células imunes inatas, um processo denominado “imunidade treinada”. Por exemplo. entre os seres humanos que receberam a vacina contra a febre amarela, aqueles que receberam BCG tiveram - em comparação com os indivíduos tratados com placebo - menor carga viral e melhores respostas antivirais.

Nossa hipótese é que a vacinação com BCG pode induzir proteção (parcial) contra a suscetibilidade e/ou gravidade do COVID-19. Este estudo avaliará a eficácia do BCG para melhorar o curso clínico do COVID-19 e prevenir o absenteísmo.

Dada a ameaça imediata da epidemia de COVID-19, o estudo foi concebido como um estudo pragmático com um endpoint primário altamente viável, que pode ser medido continuamente. Portanto, escolhemos o absenteísmo não planejado do trabalho como resultado primário, de acordo com um estudo clínico em andamento do BCG na Holanda.

OBJETIVOS Objetivo primário: Reduzir o absenteísmo entre profissionais de saúde com contatos diretos com pacientes durante a epidemia de COVID-19. Objetivo secundário: Reduzir o número de profissionais de saúde infectados com SARS-CoV-2 durante a epidemia de COVID-19 e reduzir o número de internações hospitalares entre profissionais de saúde com contatos diretos com pacientes durante a epidemia de COVID-19.

HIPÓTESE A vacinação de profissionais de saúde com BCG reduzirá o absenteísmo em 20% em um período de 6 meses.

MÉTODOS

Desenho e acompanhamento do estudo:

Um estudo multicêntrico randomizado controlado por placebo.

POPULAÇÃO DE ESTUDO Como a epidemia de COVID-19 já começou na Dinamarca, nossa intenção é começar o mais rápido possível. O recrutamento dos participantes do estudo ocorrerá nos hospitais participantes, nos departamentos onde os pacientes com COVID-19 são tratados e, portanto, o risco de exposição ao SARS-CoV-2 é alto.

Hospitais participantes Hospital PI Odense University Hospital Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus University Hospital Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

TRATAMENTO DOS SUJEITOS Os participantes serão randomizados 1:1 para receber uma vacina BCG intradérmica ou placebo. Os participantes randomizados no braço ativo receberão uma vacina BCG (BCG-Denmark, AJ Vaccines). O placebo será 0,1 ml de NaCl 0,9% estéril, que tem uma cor semelhante à da vacina BCG ressuspensa.

PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Dia 0: Os participantes preenchem um breve questionário sobre as características iniciais. Uma amostra de sangue será coletada para testes subsequentes de anticorpos SARS-CoV-2. Os participantes serão randomizados para BCG ou placebo em uma proporção de 1:1. A randomização será feita centralmente usando a ferramenta REDCap com estratificação por hospital e por faixas etárias (+/- 45 anos de idade) em blocos de 8.

Os participantes serão cegos para o tratamento. Os médicos que administram a vacina BCG ou placebo não serão cegos. Em caso de eventos adversos graves, o participante pode ser desvendado após consulta com o PI coordenador ou patrocinador.

O fim do ensaio é definido como o que ocorrer mais tarde: o último registro do último paciente na coleta de dados online ou 180 dias.

Dia 0 até o final do teste (semanal): questionário eletrônico curto sobre absenteísmo no trabalho, sintomas e efeitos colaterais através do REDCap. Caso um participante relate sintomas respiratórios agudos indicativos de COVID-19, ele será testado dependendo da disponibilidade do teste.

Fim do ensaio: Os participantes são convidados a preencher um questionário final. Uma amostra de sangue será coletada para testes subsequentes de anticorpos SARS-CoV-2.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Todas as análises serão realizadas a partir do princípio da intenção de tratar. O endpoint primário será analisado como contagens por semana (ou seja, observações múltiplas por sujeito) usando uma regressão binomial negativa bayesiana. Modelos de regressão semelhantes serão usados ​​para endpoints secundários: Número de dias de absenteísmo não planejado devido a COVID documentado; número de dias de febre autorreferida. COVID documentado, morte por qualquer motivo, morte devido a COVID documentado, incidência cumulativa de internação em terapia intensiva por qualquer motivo, incidência cumulativa de internação em terapia intensiva devido a COVID documentada, incidência cumulativa de internação hospitalar por qualquer motivo, incidência cumulativa de internação hospitalar devido ao COVID documentado será analisado em modelos de riscos proporcionais de Cox.

Os participantes serão acompanhados até que uma nova vacina seja administrada (mas os dados também serão analisados ​​após o recebimento de um novo tipo de vacina, para estudar possíveis interações).

Quando aplicável (ou seja, no caso de um ou mais participantes terem morrido durante o período de acompanhamento), uma análise de eventos concorrentes será realizada adicionalmente.

Análise interina Todos os meses, uma análise interina será realizada pelo estatístico independente do estudo. O estudo holandês paralelo permitirá uma análise combinada que fortalecerá as conclusões e aumentará o poder de analisar os desfechos secundários e desfechos mais raros como internação intensiva.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e pela Agência Dinamarquesa de Medicamentos.