Использование вакцины БЦЖ для защиты медицинских работников во время пандемии COVID-19

ПРЕДПОСЫЛКИ Медицинские работники сталкиваются с повышенным риском заражения и заражения SARS-CoV-2. Крайне важно обеспечить безопасность, здоровье и физическую форму персонала больницы, чтобы обеспечить непрерывный уход за пациентами. Крайне необходимы стратегии по предотвращению COVID-19 или смягчению его клинических последствий.

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была разработана как вакцина против туберкулеза, но наша группа показала, что она может защитить от смерти от других инфекций, она обладает тем, что мы назвали неспецифическими эффектами (НЭС) [3]. В клинических исследованиях вакцинация БЦЖ ассоциировалась с меньшей детской смертностью, главным образом в результате снижения неонатального сепсиса и респираторных инфекций. В метаанализе, проведенном по заказу ВОЗ, БЦЖ была связана со снижением детской смертности на 42% (95% ДИ: 24-55%).

NSE БЦЖ не ограничиваются детьми. Исследование в Индонезии показало, что последовательная вакцинация БЦЖ в течение 3 месяцев снижает частоту острых инфекций верхних дыхательных путей на 80% (95% ДИ = 22-95%).

Недавно было продемонстрировано, что неспецифические положительные эффекты вакцинации БЦЖ обусловлены эпигенетическим и метаболическим перепрограммированием врожденных иммунных клеток, процессом, называемым «тренированным иммунитетом». Например. среди людей, получавших вакцину против желтой лихорадки, у тех, кто получил БЦЖ, по сравнению с субъектами, получавшими плацебо, была более низкая вирусная нагрузка и улучшенный противовирусный ответ.

Мы предполагаем, что вакцинация БЦЖ может индуцировать (частичную) защиту от восприимчивости и/или тяжести течения COVID-19. В этом исследовании будет оцениваться эффективность БЦЖ для улучшения клинического течения COVID-19 и предотвращения невыходов на работу.

Учитывая непосредственную угрозу эпидемии COVID-19, исследование было разработано как прагматическое исследование с весьма достижимой первичной конечной точкой, которую можно постоянно измерять. Поэтому мы выбрали незапланированный невыход на работу в качестве основного исхода в соответствии с продолжающимся клиническим испытанием БЦЖ в Нидерландах.

ЗАДАЧИ Основная цель: Сократить невыходы на работу среди медработников, непосредственно контактировавших с пациентами, во время эпидемии COVID-19. Второстепенная цель: уменьшить количество медработников, инфицированных SARS-CoV-2 во время эпидемии COVID-19, и снизить количество госпитализаций среди медработников, непосредственно контактировавших с пациентами во время эпидемии COVID-19.

ГИПОТЕЗА Вакцинация медработников БЦЖ снизит число невыходов на работу на 20% в течение 6 месяцев.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и последующие действия:

Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

ИССЛЕДУЕМОЕ НАСЕЛЕНИЕ Поскольку эпидемия COVID-19 уже началась в Дании, мы намерены начать ее как можно скорее. Набор участников исследования будет проходить в участвующих больницах, в отделениях, где проходят лечение пациенты с COVID-19, и, таким образом, риск заражения SARS-CoV-2 высок.

Участвующие больницы Больница PI Университетская больница Оденсе Исик Сомунку Йохансен Сигехус Лиллебельт, Колдинг Пол-Эрик Кофоед Больница Хвидовре Больница Томаса Ларса Бенфилда Больница Нордшелландс Эллен Локкегор Университетская больница Орхуса Кристиан Вейсе Хернинг Больница Ларс Сков Далгаард Сигехус Сондеръюлланд Кристиан Б. Могенсен

ЛЕЧЕНИЕ УЧАСТНИКОВ Участники будут рандомизированы 1:1 для получения одной внутрикожной вакцины БЦЖ или плацебо. Участники, рандомизированные в активную группу, получат вакцину БЦЖ (BCG-Дания, AJ Vaccines). Плацебо будет представлять собой 0,1 мл стерильного 0,9 % NaCl, имеющего такой же цвет, как ресуспендированная вакцина БЦЖ.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ День 0: Участники заполняют короткую анкету относительно исходных характеристик. Будет взят образец крови для последующего тестирования на антитела к SARS-CoV-2. Участники будут рандомизированы в группу БЦЖ или плацебо в соотношении 1:1. Рандомизация будет проводиться централизованно с использованием инструмента REDCap со стратификацией по больницам и по возрастным группам (+/- 45 лет) в блоках по 8.

Участники не будут осведомлены о лечении. Врачи, вводящие вакцину БЦЖ или плацебо, не будут ослеплены. В случае серьезных нежелательных явлений участник может быть разоблачен после консультации с координирующим PI или спонсором.

Окончание испытания определяется в зависимости от того, что наступит раньше: последняя регистрация пациента в онлайн-сборе данных или 180 дней.

День 0 до конца испытания (еженедельно): краткая электронная анкета о невыходах на работу, симптомах и побочных эффектах через REDCap. В случае, если участник сообщает о острых респираторных симптомах, указывающих на COVID-19, он или она будет протестирован в зависимости от наличия теста.

Окончание испытания: участников просят заполнить окончательную анкету. Будет взят образец крови для последующего тестирования на антитела к SARS-CoV-2.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Все анализы будут выполняться по принципу «намерение лечить». Первичная конечная точка будет проанализирована как количество за неделю (т.е. несколько наблюдений за субъектом) с использованием байесовской отрицательной биномиальной регрессии. Аналогичные регрессионные модели будут использоваться для вторичных конечных точек: количество дней незапланированного невыхода на работу из-за задокументированного COVID; количество дней лихорадки по самооценке. Задокументированный COVID, смерть по любой причине, смерть из-за документально подтвержденного COVID, кумулятивная частота госпитализаций в реанимацию по любой причине, кумулятивная частота госпитализаций в реанимацию из-за документально подтвержденного COVID, кумулятивная частота госпитализаций по любой причине, кумулятивная частота госпитализаций из-за к задокументированному COVID будут проанализированы в моделях пропорциональных рисков Кокса.

За участниками будут следить до тех пор, пока не будет введена новая вакцина (но данные также будут проанализированы после получения нового типа вакцины для изучения потенциальных взаимодействий).

Когда это применимо (т. е. в случае смерти одного или нескольких участников в течение периода наблюдения), дополнительно будет проводиться анализ конкурирующих событий.

Промежуточный анализ Каждый месяц независимый статистик исследования будет проводить промежуточный анализ. Параллельное голландское исследование позволит провести комбинированный анализ, который укрепит выводы и повысит возможности для анализа вторичных исходов и более редких исходов, таких как интенсивная госпитализация.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Исследование было одобрено Комитетом по этике и Датским агентством по лекарственным средствам.