Utilizzo del vaccino BCG per proteggere gli operatori sanitari nella pandemia di COVID-19

CONTESTO Gli operatori sanitari affrontano un rischio elevato di esposizione e infezione da SARS-CoV-2. È imperativo garantire la sicurezza, la salute e l'idoneità del personale ospedaliero al fine di salvaguardare l'assistenza continua ai pazienti. Sono urgentemente necessarie strategie per prevenire il COVID-19 o per mitigarne le conseguenze cliniche.

Il Bacillus Calmette-Guérin (BCG) è stato sviluppato come vaccino contro la tubercolosi, ma il nostro gruppo ha dimostrato che può proteggere dalla morte per altre infezioni, ha quelli che abbiamo chiamato effetti non specifici (NSE).[3] Negli studi clinici, la vaccinazione BCG è stata associata a una minore mortalità infantile, principalmente a causa della riduzione della sepsi neonatale e delle infezioni respiratorie. In una meta-analisi commissionata dall'OMS, il BCG è stato associato a una mortalità infantile inferiore del 42% (IC 95%: 24-55%).

Le NSE di BCG non sono limitate ai bambini. Uno studio indonesiano ha dimostrato che la vaccinazione consecutiva di BCG per 3 mesi ha ridotto l'incidenza delle infezioni respiratorie acute del tratto superiore dell'80% (IC 95%=22-95%).

È stato recentemente dimostrato che gli effetti benefici non specifici della vaccinazione BCG sono dovuti alla riprogrammazione epigenetica e metabolica delle cellule immunitarie innate, un processo definito "immunità allenata". Per esempio. tra gli esseri umani che avevano ricevuto il virus del vaccino contro la febbre gialla, quelli che avevano ricevuto BCG avevano, rispetto ai soggetti trattati con placebo, una carica virale inferiore e migliori risposte antivirali.

Ipotizziamo che la vaccinazione BCG possa indurre una protezione (parziale) contro la suscettibilità e/o la gravità del COVID-19. Questo studio valuterà l'efficacia di BCG per migliorare il decorso clinico di COVID-19 e prevenire l'assenteismo.

Data la minaccia immediata dell'epidemia di COVID-19, lo studio è stato concepito come uno studio pragmatico con un endpoint primario altamente fattibile, che può essere misurato continuamente. Abbiamo quindi scelto l'assenteismo non pianificato dal lavoro come risultato primario, in linea con una sperimentazione clinica in corso di BCG nei Paesi Bassi.

OBIETTIVI Obiettivo primario: ridurre l'assenteismo tra gli operatori sanitari con contatti diretti con i pazienti durante l'epidemia di COVID-19. Obiettivo secondario: ridurre il numero di operatori sanitari infettati da SARS-CoV-2 durante l'epidemia di COVID-19 e ridurre il numero di ricoveri ospedalieri tra gli operatori sanitari con contatti diretti con i pazienti durante l'epidemia di COVID-19.

IPOTESI La vaccinazione BCG del personale sanitario ridurrà l'assenteismo del 20% in un periodo di 6 mesi.

METODI

Disegno dello studio e follow-up:

Uno studio multicentrico randomizzato controllato con placebo.

POPOLAZIONE STUDIATA Poiché l'epidemia di COVID-19 è già iniziata in Danimarca, la nostra intenzione è di iniziare il prima possibile. Il reclutamento dei partecipanti allo studio avverrà presso gli ospedali partecipanti, presso i reparti in cui vengono curati i pazienti COVID-19 e, pertanto, il rischio di esposizione a SARS-CoV-2 è elevato.

Ospedali partecipanti Hospital PI Odense University Hospital Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre Hospital Thomas Lars Benfield Nordsjællands Hospital Ellen Løkkegaard Aarhus University Hospital Christian Wejse Herning Hospital Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

TRATTAMENTO DEI SOGGETTI I partecipanti saranno randomizzati 1:1 a ricevere un vaccino BCG intradermico o placebo. I partecipanti randomizzati nel braccio attivo riceveranno un vaccino BCG (BCG-Danimarca, AJ Vaccines). Il placebo sarà costituito da 0,1 ml di NaCl sterile allo 0,9%, che ha un colore simile a quello del vaccino BCG risospeso.

PROCEDURE DI STUDIO Giorno 0: i partecipanti compilano un breve questionario riguardante le caratteristiche di base. Verrà prelevato un campione di sangue per il successivo test per gli anticorpi SARS-CoV-2. I partecipanti saranno randomizzati a BCG o placebo in un rapporto 1:1. La randomizzazione verrà effettuata centralmente utilizzando lo strumento REDCap con stratificazione per ospedale e per gruppi di età (+/- 45 anni) in blocchi di 8.

I partecipanti saranno ciechi al trattamento. I medici che somministrano il vaccino BCG o il placebo non saranno accecati. In caso di gravi eventi avversi, il partecipante può essere aperto dopo aver consultato il coordinatore PI o lo sponsor.

La fine della sperimentazione è definita come quella che arriva per ultima: l'ultima registrazione dell'ultimo paziente nella raccolta dati online o 180 giorni.

Giorno 0 fino alla fine della sperimentazione (settimanale): breve questionario elettronico sull'assenteismo dal lavoro, i sintomi e gli effetti collaterali tramite REDCap. Nel caso in cui un partecipante riporti sintomi respiratori acuti che indicano COVID-19, verrà testato in base alla disponibilità del test.

Fine della prova: i partecipanti sono invitati a compilare un questionario finale. Verrà prelevato un campione di sangue per il successivo test per gli anticorpi SARS-CoV-2.

ANALISI STATISTICA Tutte le analisi saranno eseguite in base al principio dell'intenzione di trattare. L'endpoint primario verrà analizzato come conteggi settimanali (ad es. osservazioni multiple per soggetto) utilizzando una regressione binomiale negativa bayesiana. Modelli di regressione simili verranno utilizzati per gli endpoint secondari: numero di giorni di assenteismo non pianificato a causa di COVID documentato; numero di giorni di febbre autodichiarata. COVID documentato, morte per qualsiasi motivo, morte per COVID documentato, incidenza cumulativa di ricovero in terapia intensiva per qualsiasi motivo, incidenza cumulativa di ricovero in terapia intensiva per COVID documentato, incidenza cumulativa di ricovero ospedaliero per qualsiasi motivo, incidenza cumulativa di ricovero per causa al COVID documentato saranno analizzati nei modelli di rischio proporzionale di Cox.

I partecipanti saranno seguiti fino alla somministrazione di un nuovo vaccino (ma i dati verranno analizzati anche dopo aver ricevuto un nuovo tipo di vaccino, per studiare potenziali interazioni).

Ove applicabile (ovvero nel caso in cui uno o più partecipanti siano deceduti durante il periodo di follow-up), verrà eseguita in aggiunta un'analisi degli eventi concorrenti.

Analisi ad interim Ogni mese, un'analisi ad interim sarà condotta dallo statistico indipendente del processo. Lo studio parallelo olandese consentirà un'analisi combinata che rafforzerà le conclusioni e aumenterà il potere di analizzare gli esiti secondari e gli esiti più rari come il ricovero intensivo.

CONSIDERAZIONI ETICHE Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico e dalla Danish Medicines Agency.