DS3201 a ipilimumab pro léčbu metastatického karcinomu prostaty, uroteliálních a renálních buněk

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené karcinomy prostaty, uroteliální karcinomy a karcinomy ledvin z jasných buněk. U pacientů s karcinomy prostaty jsou povoleny variantní histologie, jako jsou malobuněčné nebo neuroendokrinní karcinomy
• Důkaz metastatického onemocnění konvenčními zobrazovacími studiemi (počítačová tomografie [CT], magnetická rezonance [MRI] a/nebo kostní sken). Pacienti s lokálně pokročilým onemocněním, které není přístupné lokoregionálním terapiím, jako je chirurgický zákrok nebo ozařování, jsou považováni za metastázující a způsobilí k účasti
• Pacienti s karcinomy prostaty musí mít onemocnění rezistentní na kastraci, tj. důkaz progrese onemocnění, zatímco mají kastrační hladiny testosteronu (=< 50 ng/dl nebo =< 2,0 nM) nebo neuspokojivou odpověď na >= 1 měsíc kastrace, jak je definováno nedostatkem kontroly symptomů a/nebo odpovědi sérového nádorového markeru < 20 % (potvrzeno druhou hodnotou nakreslenou v jiný den). Výjimka: u pacientů s histologií malobuněčného karcinomu se nevyžaduje, aby během předchozí androgenní deprivační terapie progredovali. U všech pacientů s rakovinou prostaty (včetně pacientů s malobuněčným karcinomem) se však požaduje, aby udržovali kastrační hladiny testosteronu po celou dobu trvání studie.
• Pacienti s karcinomem prostaty musí také vykazovat molekulární podpis AVPC (tj. známá ztráta nebo mutace [podle zákona Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifikovaného molekulárního testování imunohistochemickým (IHC) a/nebo sekvenováním deoxyribonukleové kyseliny (DNA) ve vzorcích solidních nádorů a/nebo v cirkulující nádorové DNA]) v alespoň 2 z následující: Tp53, RB1 a PTEN
• Pacienti s renálním karcinomem (RCC) musí mít progresivní onemocnění během nebo po léčbě alespoň jedním antiangiogenním činidlem a jedním inhibitorem PD-1 nebo PD-L1
• Pacienti s uroteliálními karcinomy (UC) museli mít progresivní onemocnění během nebo po léčbě alespoň jedním inhibitorem anti-PD1 nebo PD-L1 a museli být dříve léčeni chemoterapií na bázi platiny nebo nesplňovali podmínky pro chemoterapii na bázi platiny
• Pacienti s AVPC mohou podstoupit předchozí léčbu inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, ale nemusí ji mít
• Důkaz o progresi onemocnění, jak je definován novým nebo rostoucím měřitelným a/nebo neměřitelným onemocněním podle RECIST
• U pacientů s AVPC mohou také stoupající hodnoty PSA (minimálně 2 stoupající hodnoty během 3 měření získaných s odstupem minimálně 7 dnů, přičemž poslední výsledek je >= 1,0 ng/ml, podle pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty [PCWG3]). být považovány za důkaz progresivního onemocnění pro způsobilost, pokud jsou rovněž splněna molekulární kritéria AVPC
• Pokud má pacient známé metastázy v mozku, musí mít stabilní neurologický stav po lokální léčbě po dobu nejméně 4 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) a musí být bez neurologické dysfunkce, která by zmátlo hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod (AE)
• Zotavení po nedávné operaci, radioterapii, chemoterapii nebo jakékoli jiné protinádorové terapii na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 (jiná než alopecie). Jiná toxicita nízkého stupně (např. =< lymfopenie nebo hypomagnezémie stupně 2) může být podle uvážení zkoušejícího povolena, pokud je považována za klinicky nevýznamnou
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul (získáno během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul (získáno během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (získáno během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Sérový kreatinin =< 2 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min, jak odhaduje Cockcroftův a Gaultův vzorec u subjektů s kreatininem > 2 x ULN (získáno během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN, pokud není prokázána Gilbertova choroba, v takovém případě < 5 x ULN (získáno během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 3,0 x ULN bez jaterních metastáz; musí být =< 5 x ULN s metastázami v játrech (získaných během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x ULN bez jaterních metastáz; musí být =< 5 x ULN s metastázami v játrech (získaných během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Sérový albumin >= 3 g/dl (získáno během 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před zahájením první dávky ipilimumabu ve studii. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).
• FCBP musí být ochoten používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (tj. při důsledném a správném používání dosahuje míry selhání < 1 % ročně) od doby informovaného souhlasu až do 3 měsíců po ukončení léčby. Muži musí být ochotni používat kondomy od doby informovaného souhlasu až do 3 měsíců po ukončení léčby. U partnerky FCBP, která není těhotná, by měla být také zvážena doporučení ohledně antikoncepce
• Přítomnost neoplastického onemocnění dokumentovaná na zobrazovacích studiích (skenování kostí, CT a/nebo MRI), které jsou považovány za dostupné pro sériové biopsie (včetně kostí a měkkých tkání)
• Pacienti musí souhlasit s odběrem tkáně pro korelativní studie (včetně účasti v laboratorních protokolech PA13-0291 a PA13-0247 a archivní tkáně z předchozí biopsie nebo chirurgického zákroku pro karcinom prostaty, pokud je k dispozici)
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat Institutional Review Board (IRB) schválený písemný informovaný souhlas (ICF) a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací včetně genetického testování souvisejícího s rakovinou
• Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a hodnocení

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící
• Karcinomatózní meningitida

• Léčba kteroukoli z následujících látek jako protirakovinných látek (viz Kritéria pro zařazení č. 8 týkající se požadovaného vyřešení toxicit souvisejících s léčbou):

  • Předchozí léčba inhibitorem EZH2
  • Inhibitor PD-1, PD-L1, PD-L2 nebo CTLA-4 (komerčně dostupný nebo testovaný) během 4 týdnů před 1. dnem léčby
  • Monoklonální protilátka (komerčně dostupná nebo testovaná) během 4 týdnů před 1. dnem léčby
  • Zkoumaný lék během 2 týdnů před 1. dnem studijní léčby
  • Chemoterapie během 2 týdnů před 1. dnem studijní léčby
  • Radiační terapie nebo radionuklidová terapie během 2 týdnů před 1. dnem studijní léčby
• Příjem vakcinace živým virem během 30 dnů před 1. dnem studijní léčby
• Neléčené symptomatické komprese míchy nebo mozkové metastázy
• Prodělal imunitně podmíněný nežádoucí účinek (irAE), který vedl k trvalému přerušení předchozí imunoterapie
• Během posledních 16 týdnů prodělali irAE >= 3. stupně, jakoukoli život ohrožující irAE 4. stupně (bez ohledu na trvání) nebo neurologické nebo oční AE jakéhokoli stupně při předchozí imunoterapii (POZNÁMKA: Pacienti s endokrinními AE jakéhokoli stupně mohou užívat zapsat, pokud jsou stabilně udržovány na vhodné substituční terapii, ale nesmí mít v anamnéze adrenální krizi a být asymptomatické)
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nebo ekzémem nevyžadujícím systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče, se mohou zapsat
• Vyžaduje chronickou systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky. Inhalační, intranazální, intraartikulární a topické (včetně oční) steroidy jsou povoleny. Náhrada nadledvin (tj. fyziologická náhrada) dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, idiopatická plicní fibróza nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT)

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Infarkt myokardu (MI)/mrtvice během 6 měsíců před 1. dnem studijní léčby
  • Nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před 1. dnem studijní léčby
  • Městnavé srdeční selhání (CHF) s New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] >= 140 mmHg nebo diastolický TK >= 90 mmHg). Pacienti s hypertenzí v anamnéze jsou povoleni za předpokladu, že je krevní tlak kontrolován antihypertenzní léčbou
  • Základní 12svodový elektrokardiogram (EKG), který prokazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. výchozí korigovaný QT [QTc] interval > 470 ms, kompletní blokáda levého raménka [LBBB], známky akutní infarkt myokardu, změny intervalu ST-T svědčící pro aktivní ischemii myokardu, atrioventrikulární [AV] blok druhého nebo třetího stupně nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie). Pokud je výchozí nekorigovaný QT interval > 470 ms, měl by být tento interval frekvenčně korigován pomocí Fridericia metody a výsledný Fridericiův korekční vzorec (QTcF) by měl být použit pro rozhodování a podávání zpráv. Pokud QTc překročí 470 ms nebo QRS přesáhne 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě 2krát a ke stanovení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr 3 hodnot QTc nebo QRS. Počítačem interpretovaná EKG by měla být před vyloučením účastníků přečtena lékařem se zkušenostmi se čtením EKG. Případy musí být podrobně projednány s hlavním zkoušejícím (PI), aby bylo možné posoudit způsobilost
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) bude zahrnovat povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg) a protilátku proti HCV (Ab). V případě pozitivní HCV Ab budou požadovány hladiny HCV ribonukleové kyseliny (RNA). Pozitivní HepBsAg a/nebo detekovatelné hladiny HCV RNA způsobí, že pacient nebude způsobilý
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV1/2 protilátky)
• Gastrointestinální (GI) porucha, která negativně ovlivňuje vstřebávání (např. významná střevní resekce vedoucí k syndromu krátkého střeva, těžký průjem, potřeba celkové parenterální výživy [TPN])
• Známá další malignita, která progreduje, vyžaduje aktivní léčbu nebo má >= 30% pravděpodobnost recidivy během 24 měsíců. Mezi výjimky patří nemelanomový karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, Ta uroteliální karcinom nebo chronická lymfocytární leukémie stadia 0
• Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný doprovodný zdravotní stav, který by mohl ohrozit účast ve studii (např. známá psychiatrická porucha, klinicky významná neurologická porucha, aktivní nebo nekontrolovaná infekce)
• Pacient neochotný nebo neschopný dodržovat tento protokol studie