DS3201 en Ipilimumab voor de behandeling van uitgezaaide prostaat-, urotheel- en niercelkanker

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Histologisch of cytologisch bevestigde prostaatcarcinomen, urotheelcarcinomen en niercarcinomen met heldere cellen. Voor patiënten met prostaatcarcinomen zijn variante histologieën, zoals kleincellige of neuro-endocriene carcinomen toegestaan
• Bewijs van gemetastaseerde ziekte door conventionele beeldvormende onderzoeken (computertomografie [CT], magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] en/of botscan). Patiënten met een lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor locoregionale therapieën zoals chirurgie of bestraling, worden als gemetastaseerd beschouwd en komen in aanmerking voor deelname
• Patiënten met prostaatcarcinomen moeten een castratieresistente ziekte hebben, d.w.z. bewijs van ziekteprogressie terwijl ze castratieniveaus van testosteron hebben (=< 50 ng/dL of =< 2,0 nM) of een onbevredigende respons na >= 1 maand castratie, zoals gedefinieerd door gebrek aan van symptoomcontrole en/of serumtumormarkerrespons van < 20% (bevestigd door een tweede waarde getrokken op een andere dag). Uitzondering: patiënten met histologie van kleincellig carcinoom hoeven geen progressie te hebben ondergaan tijdens eerdere androgeendeprivatietherapie. Alle patiënten met prostaatkanker (inclusief die met kleincellige carcinomen) moeten echter tijdens de duur van het onderzoek de gecastreerde testosteronspiegel handhaven
• Patiënten met prostaatcarcinomen moeten ook de AVPC-moleculaire signatuur vertonen (d.w.z. bekend verlies of mutatie [door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde moleculaire testen door immunohistochemie (IHC) en/of deoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing in solide tumormonsters, en/of in circulerend tumor-DNA]) in ten minste 2 van de volgende: Tp53, RB1 en PTEN
• Patiënten met niercelcarcinomen (RCC) moeten progressieve ziekte hebben gehad tijdens of na behandeling met ten minste één anti-angiogeen middel en één PD-1- of PD-L1-remmer
• Patiënten met urotheelcarcinomen (UC) moeten progressieve ziekte hebben gehad tijdens of na behandeling met ten minste één anti-PD1- of PD-L1-remmer en moeten eerder zijn behandeld met chemotherapie op basis van platina of komen niet in aanmerking voor chemotherapie op basis van platina
• Patiënten met AVPC mogen eerder zijn behandeld met een PD-1- of PD-L1-remmer, maar hoeven deze niet te hebben gehad
• Bewijs van ziekteprogressie zoals gedefinieerd door nieuwe of toenemende meetbare en/of niet-meetbare ziekte volgens RECIST
• Voor patiënten met AVPC kunnen ook stijgende PSA-waarden (minimaal 2 stijgende waarden over 3 metingen verkregen met een tussenpoos van minimaal 7 dagen waarbij het laatste resultaat >= 1,0 ng/ml is, volgens Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) ook worden beschouwd als bewijs van progressieve ziekte om in aanmerking te komen, zolang ook aan de moleculaire AVPC-criteria wordt voldaan
• Als de patiënt hersenmetastasen heeft, een stabiele neurologische status moet hebben na lokale therapie gedurende ten minste 4 weken zonder het gebruik van steroïden of een stabiele of afnemende dosis van =< 10 mg prednison per dag (of equivalent) en geen neurologische disfunctie heeft die zou de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen (AE's) verwarren
• Herstel van een recente operatie, radiotherapie, chemotherapie of enige andere antikankertherapie tot baseline of =< graad 1 (anders dan alopecia). Andere lichte toxiciteiten (bijv. =< graad 2 lymfopenie of hypomagnesiëmie) kan naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan ​​indien dit als klinisch niet-significant wordt beschouwd
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/uL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Serumcreatinine =< 2 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring (CrCl) >= 40 ml/min zoals geschat met de formule van Cockcroft en Gault bij proefpersonen met creatinine > 2 x ULN (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van behandeling)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN tenzij bewijs van de ziekte van Gilbert, in welk geval < 5 x ULN (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN zonder levermetastasen; moet =< 5 x ULN zijn met levermetastasen (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 3,0 x ULN zonder levermetastasen; moet =< 5 x ULN zijn met levermetastasen (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Serumalbumine >= 3 g/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de eerste dosis ipilimumab van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of postmenopauzaal zijn (minstens 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).
• FCBP moet bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. bereikt een faalpercentage van < 1% per jaar bij consequent en correct gebruik) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn condooms te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na stopzetting van de behandeling. Voor een niet-zwangere FCBP-partner moeten ook anticonceptie-aanbevelingen worden overwogen
• Aanwezigheid van neoplastische ziekte gedocumenteerd in beeldvormingsonderzoeken (botscan, CT- en/of MRI-scans) die toegankelijk wordt geacht voor seriële biopsieën (inclusief bot en weke delen)
• Patiënten moeten akkoord gaan met het verzamelen van weefsel voor correlatieve onderzoeken (inclusief deelname aan PA13-0291 en PA13-0247 laboratoriumprotocollen, en archiefmateriaal van een eerdere biopsie of operatie voor prostaatkanker, indien beschikbaar)
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) en autorisatie te ondertekenen die het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie mogelijk maakt, inclusief genetische tests die relevant zijn voor kanker
• Mogelijkheid om te voldoen aan het schema voor studiebezoeken en beoordelingen

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding gevend
• Carcinomateuze meningitis

• Behandeling met een van de volgende middelen tegen kanker (zie opnamecriteria nr. 8 met betrekking tot de vereiste oplossing van aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten):

  • Voorafgaande behandeling met een EZH2-remmer
  • PD-1-, PD-L1-, PD-L2- of CTLA-4-remmer (in de handel verkrijgbaar of in onderzoek) binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling
  • Monoklonaal antilichaam (in de handel verkrijgbaar of in onderzoek) binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling
  • Onderzoeksgeneesmiddel binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling
  • Chemotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling
  • Bestralingstherapie of radionuclidetherapie binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling
• Ontvangst van levende virusvaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling
• Onbehandelde symptomatische ruggenmergcompressies of hersenmetastasen
• Een immuungerelateerde bijwerking (irAE) ervaren die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie
• Gedurende de afgelopen 16 weken een >= graad 3 irAE, een levensbedreigende irAE van graad 4 (ongeacht de duur) of neurologische of oculaire AE van een willekeurige graad gehad tijdens eerdere immunotherapie (OPMERKING: Patiënten met endocriene AE's van een willekeurige graad mogen zich inschrijven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden, maar geen voorgeschiedenis van bijniercrisis mogen hebben en asymptomatisch moeten zijn)
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, psoriasis of eczeem die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Vereist chronische systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie. Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire en topische (inclusief oculaire) steroïden zijn toegestaan. Bijniervervangende (d.w.z. fysiologische vervangende) doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, idiopathische pulmonale fibrose of bewijs van actieve pneumonitis bij screening thorax computertomografie (CT) scan

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Myocardinfarct (MI)/beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling
  • Onstabiele angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling
  • Congestief hartfalen (CHF) met New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4
  • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes)
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] >= 140 mmHg of diastolische bloeddruk >= 90 mmHg). Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie zijn toegestaan, mits de bloeddruk onder controle wordt gehouden door een antihypertensieve behandeling
  • Baseline 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) dat klinisch relevante afwijkingen aantoont die van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de deelnemer of de interpretatie van onderzoeksresultaten (bijv. baseline gecorrigeerd QT [QTc]-interval > 470 msec, volledig linkerbundeltakblok [LBBB], tekenen van een acuut myocardinfarct, ST-T-intervalveranderingen die wijzen op actieve myocardischemie, tweede- of derdegraads atrioventriculair [AV]-blok, of ernstige bradyaritmieën of tachyaritmieën). Als het basislijn niet-gecorrigeerde QT-interval > 470 msec is, moet dit interval frequentiegecorrigeerd worden met behulp van de Fridericia-methode en moet de resulterende Fridericia-correctieformule (QTcF) worden gebruikt voor besluitvorming en rapportage. Als QTc langer is dan 470 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog 2 keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de 3 QTc- of QRS-waarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt. Computer-geïnterpreteerde ECG's moeten worden gelezen door een arts die ervaring heeft met het lezen van ECG's voordat deelnemers worden uitgesloten. Gevallen moeten in detail worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI) om te beoordelen of ze in aanmerking komen
• Bekende actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) screening omvat hepatitis B-oppervlakteantigeen (HepBsAg) en HCV-antilichaam (Ab). In aanwezigheid van een positieve HCV Ab, zullen HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-niveaus worden gevraagd. Een positieve HepBsAg en/of detecteerbare niveaus van HCV-RNA maken de patiënt niet geschikt
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv1/2-antilichamen)
• Gastro-intestinale (GI) stoornis die de absorptie negatief beïnvloedt (bijv. significante darmresectie resulterend in korte-darmsyndroom, ernstige diarree, behoefte aan totale parenterale voeding [TPN])
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt, actieve behandeling vereist of een recidiefkans van >= 30% heeft binnen 24 maanden. Uitzonderingen zijn onder meer niet-melanome huidkanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan, ta-urotheelcarcinoom of stadium 0 chronische lymfatische leukemie
• Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoening die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen (bijv. bekende psychiatrische stoornis, klinisch significante neurologische aandoening, actieve of ongecontroleerde infectie)
• Patiënt niet bereid of niet in staat om aan dit onderzoeksprotocol te voldoen