DS3201 e Ipilimumab per il trattamento dei tumori metastatici della prostata, delle cellule uroteliali e renali

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinomi della prostata confermati istologicamente o citologicamente, carcinomi uroteliali e carcinomi renali a cellule chiare. Per i pazienti con carcinoma della prostata, sono consentite istologie varianti, come carcinomi a piccole cellule o neuroendocrini
• Evidenza di malattia metastatica mediante studi di imaging convenzionali (tomografia computerizzata [TC], risonanza magnetica [MRI] e/o scintigrafia ossea). I pazienti con malattia localmente avanzata che non è suscettibile di terapie locoregionali come chirurgia o radioterapia, sono considerati metastatici e idonei a partecipare
• I pazienti con carcinoma della prostata devono avere una malattia resistente alla castrazione, cioè evidenza di progressione della malattia pur avendo livelli castrati di testosterone (=< 50 ng/dL o =< 2,0 nM) o una risposta insoddisfacente a >= 1 mese di castrazione, come definito dalla mancanza del controllo dei sintomi e/o della risposta del marcatore tumorale sierico < 20% (confermato da un secondo valore prelevato in un giorno diverso). Eccezione: i pazienti con istologia di carcinoma a piccole cellule non devono essere progrediti durante una precedente terapia di deprivazione androgenica. Tuttavia, tutti i pazienti con carcinoma della prostata (compresi quelli con carcinomi a piccole cellule) devono mantenere livelli castrati di testosterone per tutta la durata dello studio
• I pazienti con carcinoma della prostata devono anche mostrare la firma molecolare AVPC (es. perdita nota o mutazione [dai test molecolari certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) mediante immunoistochimica (IHC) e/o sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) in campioni di tumore solido e/o nel DNA tumorale circolante]) in almeno 2 dei seguenti: Tp53, RB1 e PTEN
• I pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) devono aver avuto una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con almeno un agente anti-angiogenico e un inibitore PD-1 o PD-L1
• I pazienti con carcinoma uroteliale (UC) devono aver avuto una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con almeno un inibitore anti-PD1 o PD-L1 e devono essere stati precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino o non essere idonei per la chemioterapia a base di platino
• I pazienti con AVPC possono aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore PD-1 o PD-L1, ma non è necessario che lo abbiano avuto
• Evidenza di progressione della malattia come definita da malattia misurabile e/o non misurabile nuova o in aumento secondo RECIST
• Per i pazienti con AVPC, l'aumento dei valori di PSA (un minimo di 2 valori in aumento su 3 misurazioni ottenute a un minimo di 7 giorni di distanza con l'ultimo risultato >= 1,0 ng/mL, come da Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) può anche essere considerata prova di malattia progressiva per l'ammissibilità purché siano soddisfatti anche i criteri molecolari AVPC
• Se il paziente ha metastasi cerebrali note, deve avere uno stato neurologico stabile dopo la terapia locale per almeno 4 settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di =< 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) e deve essere senza disfunzione neurologica che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi (EA)
• Recupero da recente intervento chirurgico, radioterapia, chemioterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale al basale o =<grado 1 (diverso dall'alopecia). Altre tossicità di basso grado (ad es. =< linfopenia o ipomagnesiemia di grado 2) può essere consentito a discrezione dello sperimentatore se considerato clinicamente non significativo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL (ottenuta entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Conta piastrinica >= 100.000/uL (ottenuta entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento)
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Creatinina sierica = < 2 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min come stimato dalla formula di Cockcroft e Gault in soggetti con creatinina > 2 x ULN (ottenuta entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Bilirubina = < 1,5 x ULN a meno che non vi sia evidenza di malattia di Gilbert, nel qual caso < 5 x ULN (ottenuta entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN senza metastasi epatiche; deve essere = < 5 x ULN con metastasi epatiche (ottenuto entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x ULN senza metastasi epatiche; deve essere = < 5 x ULN con metastasi epatiche (ottenuto entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Albumina sierica >= 3 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento)
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio di ipilimumab. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)
• FCBP deve essere disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero, raggiunge un tasso di fallimento < 1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare il preservativo dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Per una partner FCBP non gravida, dovrebbero essere prese in considerazione anche le raccomandazioni sulla contraccezione
• Presenza di malattia neoplastica documentata su studi di imaging (scintigrafia ossea, TC e/o risonanza magnetica) ritenuti accessibili per biopsie seriali (incluse ossa e tessuti molli)
• I pazienti devono acconsentire alla raccolta dei tessuti per gli studi correlati (inclusa la partecipazione ai protocolli di laboratorio PA13-0291 e PA13-0247 e il tessuto d'archivio da una precedente biopsia o intervento chirurgico per cancro alla prostata, se disponibile)
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali, compresi i test genetici relativi al cancro
• Capacità di rispettare il programma e le valutazioni delle visite di studio

Criteri di esclusione:

• Incinta o in allattamento
• Meningite cancerogena

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti antitumorali (vedere i criteri di inclusione n. 8 relativi alla risoluzione richiesta delle tossicità correlate al trattamento):

  • Precedente trattamento con un inibitore EZH2
  • Inibitore PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4 (disponibile in commercio o sperimentale) entro 4 settimane prima del giorno 1 di trattamento
  • Anticorpo monoclonale (disponibile in commercio o sperimentale) entro 4 settimane prima del giorno 1 del trattamento
  • Farmaco sperimentale entro 2 settimane prima del giorno 1 del trattamento in studio
  • Chemioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 del trattamento in studio
  • Radioterapia o terapia con radionuclidi entro 2 settimane prima del giorno 1 del trattamento in studio
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio
• Compressioni del midollo spinale sintomatiche non trattate o metastasi cerebrali
• Sperimentato un evento avverso immuno-correlato (irAE) che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente
• Sperimentato un irAE di grado >= 3 nelle ultime 16 settimane, qualsiasi irAE potenzialmente letale di grado 4 (indipendentemente dalla durata) o un evento avverso neurologico o oculare di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia (NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di qualsiasi grado possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata, ma non devono avere una storia di crisi surrenalica ed essere asintomatici)
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi o eczema che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Richiede un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori. Sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare e topica (compresi gli oculari). Dosi di sostituzione surrenale (cioè sostituzione fisiologica) > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  • Infarto del miocardio (MI)/ictus entro 6 mesi prima del giorno 1 del trattamento in studio
  • Angina instabile entro 3 mesi prima del giorno 1 del trattamento in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) con classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] >= 140 mmHg o PA diastolica >= 90 mmHg). I pazienti con una storia di ipertensione sono ammessi a condizione che la pressione arteriosa sia controllata da un trattamento antipertensivo
  • Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) al basale che dimostra anomalie clinicamente rilevanti che possono influenzare la sicurezza dei partecipanti o l'interpretazione dei risultati dello studio (p. es., intervallo QT corretto [QTc] al basale > 470 msec, blocco di branca sinistra completo, segni di infarto miocardico, alterazioni dell'intervallo ST-T indicative di ischemia miocardica attiva, blocco atrioventricolare [AV] di secondo o terzo grado o gravi bradiaritmie o tachiaritmie). Se l'intervallo QT non corretto al basale è > 470 msec, questo intervallo deve essere corretto in frequenza utilizzando il metodo Fridericia e la risultante formula di correzione di Fridericia (QTcF) deve essere utilizzata per il processo decisionale e la refertazione. Se il QTc supera i 470 msec o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTc o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante. Gli ECG interpretati al computer devono essere riletti da un medico esperto nella lettura di ECG prima di escludere i partecipanti. I casi devono essere discussi in dettaglio con il ricercatore principale (PI) per giudicare l'ammissibilità
• L'infezione attiva nota con il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) includerà l'antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg) e l'anticorpo HCV (Ab). In presenza di HCV Ab positivo, verranno richiesti i livelli di acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Un HepBsAg positivo e/o livelli rilevabili di RNA dell'HCV renderanno il paziente non idoneo
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV1/2)
• Disturbi gastrointestinali (GI) che influenzano negativamente l'assorbimento (per es., resezione intestinale significativa con conseguente sindrome dell'intestino corto, diarrea grave, necessità di nutrizione parenterale totale [TPN])
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo, richiede un trattamento attivo o ha una probabilità di recidiva >= 30% entro 24 mesi. Le eccezioni includono il cancro della pelle non melanoma che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il carcinoma uroteliale Ta o la leucemia linfocitica cronica allo stadio 0
• Qualsiasi altra condizione medica concomitante concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (ad esempio, disturbo psichiatrico noto, disturbo neurologico clinicamente significativo, infezione attiva o incontrollata)
• - Paziente che non vuole o non è in grado di rispettare questo protocollo di studio