DS3201 и ипилимумаб для лечения метастатического рака предстательной железы, уротелиального и почечно-клеточного рака

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Гистологически или цитологически подтвержденный рак предстательной железы, уротелиальный рак и светлоклеточный рак почки. Для пациентов с карциномой предстательной железы разрешены варианты гистологии, такие как мелкоклеточная или нейроэндокринная карцинома.
• Доказательства метастатического заболевания с помощью обычных методов визуализации (компьютерная томография [КТ], магнитно-резонансная томография [МРТ] и/или сканирование костей). Пациенты с местнораспространенным заболеванием, которое не поддается местно-регионарной терапии, такой как хирургическое вмешательство или лучевая терапия, считаются метастатическими и имеют право на участие.
• Пациенты с карциномой предстательной железы должны иметь резистентное к кастрации заболевание, т. е. признаки прогрессирования заболевания при кастрационных уровнях тестостерона (=< 50 нг/дл или =< 2,0 нМ) или неудовлетворительный ответ на >= 1 месяц кастрации, определяемый по отсутствию контроля симптомов и/или ответа сывороточного онкомаркера < 20% (подтверждено вторым значением, полученным в другой день). Исключение: пациенты с гистологически мелкоклеточной карциномой не обязательно должны иметь прогрессирование во время предшествующей андрогенной депривационной терапии. Однако всем пациентам с раком предстательной железы (в том числе с мелкоклеточным раком) необходимо поддерживать кастрированный уровень тестостерона на протяжении всего исследования.
• Пациенты с карциномой предстательной железы также должны иметь молекулярную сигнатуру AVPC (т.е. известная утрата или мутация [сертифицированное Законом об усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA) молекулярное тестирование с помощью иммуногистохимии (IHC) и/или секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в образцах солидных опухолей и/или в циркулирующей опухолевой ДНК]) по крайней мере в 2 из далее: Tp53, RB1 и PTEN
• Пациенты с почечно-клеточным раком (ПКР) должны иметь прогрессирующее заболевание во время или после лечения по крайней мере одним антиангиогенным средством и одним ингибитором PD-1 или PD-L1.
• Пациенты с уротелиальными карциномами (ЯК) должны иметь прогрессирующее заболевание во время или после лечения по крайней мере одним ингибитором анти-PD1 или PD-L1 и должны ранее получать химиотерапию на основе платины или не иметь показаний для химиотерапии на основе платины.
• Пациентам с AVPC разрешается ранее получать лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, но это не обязательно.
• Доказательства прогрессирования заболевания, определяемые появлением новых или усиливающихся измеримых и/или неизмеримых заболеваний в соответствии с RECIST.
• Для пациентов с AVPC повышение уровня ПСА (минимум 2 повышения значений в течение 3 измерений, полученных с интервалом не менее 7 дней, при этом последний результат >= 1,0 нг/мл, согласно рабочей группе 3 по раку простаты [PCWG3]) также может считать свидетельством прогрессирующего заболевания для включения в исследование, если также соблюдаются молекулярные критерии AVPC.
• Если пациент имеет известные метастазы в головной мозг, у него должен быть стабильный неврологический статус после местной терапии в течение не менее 4 недель без использования стероидов или при стабильной или уменьшающейся дозе = < 10 мг преднизолона в день (или эквивалента) и не должно быть неврологической дисфункции, которая будет мешать оценке неврологических и других нежелательных явлений (НЯ)
• Восстановление после недавней операции, лучевой терапии, химиотерапии или любой другой противораковой терапии до исходного уровня или = < степени 1 (кроме алопеции). Другие токсичности низкой степени (например, =<лимфопения или гипомагниемия 2 степени) может быть разрешено по усмотрению исследователя, если считается клинически незначимым
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Креатинин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ULN) ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта у субъектов с креатинином > 2 x ULN (получено в течение 28 дней до дня 1). лечения)
• Билирубин = < 1,5 х ВГН, если нет признаков болезни Жильбера, в этом случае < 5 х ВГН (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН без метастазов в печень; должно быть =< 5 x ULN с метастазами в печень (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН без метастазов в печень; должно быть =< 5 x ULN с метастазами в печень (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Сывороточный альбумин >= 3 г/дл (получено в течение 28 дней до 1-го дня лечения)
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов до начала приема первой дозы ипилимумаба. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд без менструаций без альтернативной медицинской причины).
• FCBP должен быть готов использовать высокоэффективный метод контрацепции (т. е. достигать частоты неудач < 1% в год при последовательном и правильном использовании) с момента получения информированного согласия и до 3 месяцев после прекращения лечения. Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать презервативы с момента информированного согласия и до 3 месяцев после прекращения лечения. Для небеременной партнерши FCBP также следует учитывать рекомендации по контрацепции.
• Наличие неопластического заболевания, подтвержденного визуализирующими исследованиями (сканирование костей, КТ и/или МРТ), которое считается доступным для серийной биопсии (включая кости и мягкие ткани)
• Пациенты должны согласиться на сбор тканей для коррелятивных исследований (включая участие в лабораторных протоколах PA13-0291 и PA13-0247, а также архивную ткань из предыдущей биопсии или операции по поводу рака предстательной железы, если таковая имеется).
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства
• Способность понимать и готовность подписать одобренную Институциональным контрольным советом (IRB) письменную форму информированного согласия (ICF) и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации, включая генетическое тестирование, имеющее отношение к раку.
• Способность соблюдать график учебных визитов и оценки

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие
• Карциноматозный менингит

• Лечение любым из следующих противораковых средств (см. Критерии включения № 8 относительно необходимого устранения токсичности, связанной с лечением):

  • Предшествующее лечение ингибитором EZH2
  • Ингибитор PD-1, PD-L1, PD-L2 или CTLA-4 (имеющийся в продаже или исследуемый) в течение 4 недель до 1-го дня лечения
  • Моноклональное антитело (имеющееся в продаже или исследуемое) в течение 4 недель до 1-го дня лечения
  • Исследуемый препарат в течение 2 недель до 1-го дня исследуемого лечения
  • Химиотерапия в течение 2 недель до 1-го дня исследуемого лечения
  • Лучевая терапия или радионуклидная терапия в течение 2 недель до 1-го дня исследуемого лечения
• Получение живой вирусной вакцины в течение 30 дней до 1-го дня исследуемого лечения.
• Нелеченные симптоматические компрессии спинного мозга или метастазы в головной мозг
• Имело место нежелательное явление, связанное с иммунитетом (irAE), которое привело к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
• В течение последних 16 недель у вас наблюдалось нЯ степени >= 3, любое опасное для жизни нЯ 4 степени (независимо от продолжительности) или неврологические или глазные НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии (ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ любой степени разрешается зачислить, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией, но не должны иметь истории надпочечникового криза и быть бессимптомными)
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом или экземой, не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Требуется длительное системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами. Разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные и местные (в том числе глазные) стероиды. Заместительная надпочечниковая (т. е. физиологическая) доза > 10 мг эквивалента преднизолона в сутки разрешена при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• История интерстициального заболевания легких, идиопатического легочного фиброза или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  • Инфаркт миокарда (ИМ)/инсульт в течение 6 месяцев до 1-го дня исследуемого лечения
  • Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до 1-го дня исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] >= 140 мм рт. ст. или диастолическое АД >= 90 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются при условии, что артериальное давление контролируется антигипертензивным лечением.
  • Исходная электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, демонстрирующая клинически значимые отклонения, которые могут повлиять на безопасность участников или интерпретацию результатов исследования (например, исходный скорректированный интервал QT [QTc] > 470 мс, полная блокада левой ножки пучка Гиса [БЛНПГ], признаки острого инфаркт миокарда, изменения интервала ST-T, указывающие на активную ишемию миокарда, атриовентрикулярную [AV] блокаду второй или третьей степени или серьезные брадиаритмии или тахиаритмии). Если исходный нескорректированный интервал QT > 470 мс, этот интервал следует скорректировать по частоте с использованием метода Фридериции, а полученную формулу коррекции Фридериции (QTcF) следует использовать для принятия решений и отчетности. Если QTc превышает 470 мс или QRS превышает 120 мс, ЭКГ следует повторить еще 2 раза, а среднее из 3 значений QTc или QRS следует использовать для определения приемлемости участника. Интерпретированные компьютером ЭКГ должны быть прочитаны врачом, имеющим опыт чтения ЭКГ, прежде чем исключать участников. Дела должны быть подробно обсуждены с главным исследователем (PI), чтобы судить о приемлемости
• Скрининг на известную активную инфекцию вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) будет включать поверхностный антиген гепатита B (HepBsAg) и антитела к HCV (Ab). При наличии положительных антител к ВГС будут запрошены уровни рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС. Положительный результат HepBsAg и/или обнаруживаемые уровни РНК ВГС лишают пациента права на участие в программе.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ1/2)
• Расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отрицательно влияющее на всасывание (например, обширная резекция кишечника, приводящая к синдрому короткой кишки, тяжелой диарее, потребности в полном парентеральном питании [ППН])
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует, требует активного лечения или имеет >= 30% вероятность рецидива в течение 24 месяцев. Исключения включают немеланомный рак кожи, который прошел потенциально излечивающую терапию, уротелиальную карциному Та или хронический лимфолейкоз стадии 0.
• Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, известное психическое расстройство, клинически значимое неврологическое расстройство, активная или неконтролируемая инфекция)
• Пациент не желает или не может соблюдать этот протокол исследования