DS3201 et Ipilimumab pour le traitement des cancers métastatiques de la prostate, de l'urothélie et des cellules rénales

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinomes de la prostate histologiquement ou cytologiquement confirmés, carcinomes urothéliaux et carcinomes rénaux à cellules claires. Pour les patients atteints de carcinomes de la prostate, les histologies variantes, telles que les carcinomes à petites cellules ou neuroendocriniens, sont autorisées
• Preuve de la maladie métastatique par des études d'imagerie conventionnelles (tomodensitométrie [CT], imagerie par résonance magnétique [IRM] et/ou scintigraphie osseuse). Les patients atteints d'une maladie localement avancée qui ne se prête pas aux thérapies locorégionales telles que la chirurgie ou la radiothérapie, sont considérés comme métastatiques et éligibles pour participer
• Les patients atteints de cancers de la prostate doivent avoir une maladie résistante à la castration, c'est-à-dire des signes de progression de la maladie tout en ayant des taux de testostérone castrés (=< 50 ng/dL ou =< 2,0 nM) ou une réponse insatisfaisante à >= 1 mois de castration, telle que définie par l'absence de contrôle des symptômes et/ou de réponse aux marqueurs tumoraux sériques < 20 % (confirmée par une deuxième valeur tirée un jour différent). Exception : il n'est pas nécessaire que les patients présentant une histologie de carcinome à petites cellules aient progressé au cours d'un traitement antérieur par suppression androgénique. Cependant, tous les patients atteints d'un cancer de la prostate (y compris ceux atteints de carcinomes à petites cellules) doivent maintenir des niveaux de testostérone castrés pendant toute la durée de l'étude.
• Les patients atteints de cancers de la prostate doivent également afficher la signature moléculaire AVPC (c'est-à-dire perte ou mutation connue [test moléculaire certifié par le Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) par immunohistochimie (IHC) et/ou séquençage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans des échantillons de tumeur solide et/ou dans l'ADN tumoral circulant]) dans au moins 2 des suivants : Tp53, RB1 et PTEN
• Les patients atteints de carcinomes à cellules rénales (RCC) doivent avoir eu une maladie évolutive pendant ou après le traitement avec au moins un agent anti-angiogénique et un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1
• Les patients atteints de carcinomes urothéliaux (CU) doivent avoir eu une maladie évolutive pendant ou après le traitement avec au moins un inhibiteur anti-PD1 ou PD-L1 et doivent avoir déjà été traités par une chimiothérapie à base de platine ou ne pas être éligibles à une chimiothérapie à base de platine
• Les patients atteints d'AVPC sont autorisés à avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, mais ne sont pas tenus de l'avoir eu
• Preuve de la progression de la maladie telle que définie par une maladie nouvelle ou croissante mesurable et/ou non mesurable selon RECIST
• Pour les patients atteints d'AVPC, l'augmentation des valeurs de PSA (un minimum de 2 valeurs croissantes sur 3 mesures obtenues à au moins 7 jours d'intervalle, le dernier résultat étant >= 1,0 ng/mL, selon le groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate [PCWG3]) peut également être considéré comme une preuve de maladie évolutive pour l'éligibilité tant que les critères moléculaires de l'AVPC sont également remplis
• Si le patient a des métastases cérébrales connues, doit avoir un état neurologique stable après un traitement local pendant au moins 4 semaines sans l'utilisation de stéroïdes ou sous dose stable ou décroissante de =< 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent), et doit être sans dysfonctionnement neurologique qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et d'autres événements indésirables (EI)
• Récupération d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie, d'une chimiothérapie ou de toute autre thérapie anticancéreuse récente jusqu'à la ligne de base ou =< grade 1 (autre que l'alopécie). Autres toxicités de bas grade (par ex. =< lymphopénie ou hypomagnésémie de grade 2) peut être autorisé à la discrétion de l'investigateur s'il est considéré comme cliniquement insignifiant
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/uL (obtenu dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Numération plaquettaire >= 100 000/uL (obtenue dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Hémoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Créatinine sérique =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) >= 40 ml/min, telle qu'estimée par la formule de Cockcroft et Gault chez les sujets présentant une créatinine > 2 x LSN (obtenue dans les 28 jours précédant le jour 1 de traitement)
• Bilirubine = < 1,5 x LSN sauf preuve de la maladie de Gilbert, auquel cas < 5 x LSN (obtenue dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN sans métastases hépatiques ; doit être =< 5 x LSN avec métastases hépatiques (obtenues dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x LSN sans métastases hépatiques ; doit être =< 5 x LSN avec métastases hépatiques (obtenues dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Albumine sérique >= 3 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement)
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant le début de la première dose du médicament à l'étude d'ipilimumab. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient ménopausées (au moins 12 mois consécutifs sans menstruation sans cause médicale alternative)
• Le FCBP doit être disposé à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (c'est-à-dire qu'elle atteint un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte) à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Les sujets masculins doivent être disposés à utiliser des préservatifs à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Pour une partenaire FCBP non enceinte, les recommandations en matière de contraception doivent également être prises en compte
• Présence d'une maladie néoplasique documentée sur des études d'imagerie (scanner osseux, tomodensitométrie et/ou IRM) jugée accessible pour des biopsies en série (y compris les os et les tissus mous)
• Les patients doivent accepter la collecte de tissus pour les études corrélatives (y compris la participation aux protocoles de laboratoire PA13-0291 et PA13-0247, et les tissus d'archives d'une biopsie ou d'une chirurgie antérieure pour le cancer de la prostate, le cas échéant)
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) et une autorisation permettant la divulgation d'informations personnelles sur la santé, y compris les tests génétiques liés au cancer
• Capacité à se conformer au calendrier des visites d'étude et aux évaluations

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou allaitante
• Méningite carcinomateuse

• Traitement avec l'un des agents anticancéreux suivants (voir le critère d'inclusion n° 8 concernant la résolution requise des toxicités liées au traitement) :

  • Traitement antérieur avec un inhibiteur d'EZH2
  • Inhibiteur de PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4 (qu'il soit disponible dans le commerce ou expérimental) dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement
  • Anticorps monoclonal (qu'il soit disponible dans le commerce ou expérimental) dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement
  • Médicament expérimental dans les 2 semaines précédant le jour 1 du traitement à l'étude
  • Chimiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 du traitement à l'étude
  • Radiothérapie ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 du traitement à l'étude
• Réception de la vaccination par le virus vivant dans les 30 jours précédant le jour 1 du traitement à l'étude
• Compressions médullaires symptomatiques non traitées ou métastases cérébrales
• A subi un événement indésirable lié au système immunitaire (irAE) qui a conduit à l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure
• A présenté un EIir >= de grade 3 au cours des 16 dernières semaines, tout EIir de grade 4 menaçant le pronostic vital (indépendamment de la durée) ou un EI neurologique ou oculaire de tout grade pendant qu'il recevait une immunothérapie antérieure (REMARQUE : les patients atteints d'EI endocriniens de tout grade sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié, mais ne doivent pas avoir d'antécédents de crise surrénalienne et être asymptomatiques)
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de psoriasis ou d'eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique, ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• Nécessite un traitement systémique chronique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires et topiques (y compris oculaires) sont autorisés. Des doses de remplacement surrénalien (c'est-à-dire un remplacement physiologique) > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire idiopathique ou de signes de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

  • Infarctus du myocarde (IM)/AVC dans les 6 mois précédant le jour 1 du traitement à l'étude
  • Angor instable dans les 3 mois précédant le jour 1 du traitement à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) avec classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA] >= 140 mmHg ou TA diastolique >= 90 mmHg). Les patients ayant des antécédents d'hypertension sont autorisés à condition que la pression artérielle soit contrôlée par un traitement anti-hypertenseur
  • Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations de base démontrant des anomalies cliniquement pertinentes susceptibles d'affecter la sécurité des participants ou l'interprétation des résultats de l'étude (par exemple, intervalle QT corrigé [QTc] initial > 470 msec, bloc de branche gauche complet [LBBB], signes d'une maladie aiguë infarctus du myocarde, modifications de l'intervalle ST-T suggérant une ischémie myocardique active, bloc auriculo-ventriculaire [AV] du deuxième ou du troisième degré ou bradyarythmies ou tachyarythmies graves). Si l'intervalle QT non corrigé de base est > 470 ms, cet intervalle doit être corrigé en fréquence à l'aide de la méthode de Fridericia et la formule de correction de Fridericia (QTcF) résultante doit être utilisée pour la prise de décision et le rapport. Si QTc dépasse 470 msec, ou QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété 2 fois de plus et la moyenne des 3 valeurs QTc ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant. Les ECG interprétés par ordinateur doivent être relus par un médecin expérimenté dans la lecture des ECG avant d'exclure les participants. Les cas doivent être discutés en détail avec le chercheur principal (PI) pour juger de l'éligibilité
• Le dépistage des infections actives connues par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) inclura l'antigène de surface de l'hépatite B (HepBsAg) et les anticorps (Ac) du VHC. En présence d'un Ac anti-VHC positif, les taux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC seront demandés. Un HepBsAg positif et/ou des niveaux détectables d'ARN du VHC rendront le patient inéligible
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH1/2)
• Trouble gastro-intestinal (GI) qui affecte négativement l'absorption (par exemple, une résection intestinale importante entraînant un syndrome de l'intestin court, une diarrhée sévère, la nécessité d'une nutrition parentérale totale [TPN])
• Malignité supplémentaire connue qui progresse, nécessite un traitement actif ou a une probabilité de récidive >= 30 % dans les 24 mois. Les exceptions incluent le cancer de la peau autre que le mélanome qui a subi un traitement potentiellement curatif, le carcinome urothélial Ta ou la leucémie lymphoïde chronique de stade 0
• Toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par exemple, trouble psychiatrique connu, trouble neurologique cliniquement significatif, infection active ou non contrôlée)
• Patient refusant ou incapable de se conformer à ce protocole d'étude