DS3201 és Ipilimumab áttétes prosztatarák, húgyúti és vesesejtes rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt prosztata karcinómák, uroteliális karcinómák és tiszta sejtes vese karcinómák. Prosztata karcinómában szenvedő betegek esetében a szövettani változatok, például a kissejtes vagy neuroendokrin karcinómák megengedettek.
• A metasztatikus betegség bizonyítéka a hagyományos képalkotó vizsgálatok (számítógépes tomográfia [CT], mágneses rezonancia képalkotás [MRI] és/vagy csontvizsgálat) alapján. A lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegek, akik nem alkalmazhatók lokoregionális terápiákra, például műtétre vagy sugárkezelésre, áttétesnek minősülnek, és jogosultak a részvételre.
• A prosztata karcinómában szenvedő betegeknek kasztráció-rezisztens betegségben kell lenniük, azaz a betegség progressziójának bizonyítéka kell, hogy legyen, miközben a tesztoszteron kasztrált szintje (=< 50 ng/dl vagy =< 2,0 nM) vagy nem kielégítő válaszreakció a >= 1 hónapos kasztrációra, amint azt a hiánya határozza meg. a tünetkontroll és/vagy a szérum tumormarker válasz < 20% (ezt egy másik napon vett második érték erősíti meg). Kivétel: a kissejtes karcinóma szövettani vizsgálata során nem szükséges előrehaladást mutatni a korábbi androgénmegvonásos kezelés során. Mindazonáltal minden prosztatarákos betegnek (beleértve a kissejtes karcinómában szenvedőket is) meg kell tartania a tesztoszteron kasztrált szintjét a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• A prosztata karcinómában szenvedő betegeknek az AVPC molekuláris aláírást is fel kell mutatniuk (pl. ismert veszteség vagy mutáció [a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által hitelesített molekuláris vizsgálat immunhisztokémiai (IHC) és/vagy dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálással szilárd tumormintákban és/vagy keringő tumor DNS-ben]) legalább 2 következő: Tp53, RB1 és PTEN
• A vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő betegeknek progresszív betegségben kell állniuk legalább egy antiangiogén szerrel és egy PD-1 vagy PD-L1 gátlóval végzett kezelés alatt vagy után.
• Az uroteliális karcinómában (UC) szenvedő betegeknek progresszív betegségben kell állniuk legalább egy anti-PD1 vagy PD-L1 gátlóval végzett kezelés alatt vagy után, és korábban platina alapú kemoterápiában részesültek, vagy nem jogosultak platina alapú kemoterápiára.
• Az AVPC-ben szenvedő betegek előzetesen részesülhetnek PD-1 vagy PD-L1 gátló kezelésben, de nem kötelező.
• A betegség progressziójának bizonyítéka új vagy növekvő mérhető és/vagy nem mérhető betegségként a RECIST szerint
• AVPC-ben szenvedő betegeknél a PSA-értékek emelkedése (minimum 2 emelkedő érték 3 mérés során, legalább 7 napos eltéréssel, az utolsó eredmény >= 1,0 ng/ml, a 3. prosztatarák munkacsoport [PCWG3] szerint) is előfordulhat. mindaddig a progresszív betegség bizonyítékának tekintendő, amíg a molekuláris AVPC kritériumok is teljesülnek
• Ha a betegnek ismert agyi metasztázisai vannak, stabil neurológiai státusszal kell rendelkeznie legalább 4 hétig tartó helyi kezelést követően szteroidok alkalmazása nélkül, vagy stabil vagy csökkenő, napi =< 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) dózissal, és nem kell neurológiai diszfunkciótól mentesnek lennie. megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események (AE) értékelését
• Legutóbbi műtét, sugárterápia, kemoterápia vagy bármely más rákellenes terápia utáni felépülés a kiindulási állapotra vagy =< 1-es fokozatra (az alopecia kivételével). Egyéb alacsony fokú toxicitás (pl. =< 2. fokozatú lymphopenia vagy hypomagnesemia) a vizsgáló döntése alapján engedélyezhető, ha klinikailag jelentéktelen
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL (a kezelés 1. napja előtti 28 napon belül mérve)
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL (a kezelés 1. napja előtti 28 napon belül)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (a kezelés 1. napját megelőző 28 napon belül)
• Szérum kreatinin = a normál felső határ (ULN) 2-szerese VAGY kreatinin-clearance (CrCl) >= 40 ml/perc, a Cockcroft és Gault képlet alapján becsült alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 2x ULN (az 1. napot megelőző 28 napon belül kapták meg) kezelés)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN, kivéve, ha Gilbert-kórra utaló jel, ebben az esetben < 5 x ULN (a kezelés 1. napját megelőző 28 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 3,0 x ULN májmetasztázisok nélkül; a normálérték felső határának < 5-szörösének kell lennie májmetasztázisokkal (a kezelés 1. napja előtti 28 napon belül)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 3,0 x ULN májmetasztázisok nélkül; a normálérték felső határának < 5-szörösének kell lennie májmetasztázisokkal (a kezelés 1. napja előtti 28 napon belül)
• Szérum albumin >= 3 g/dl (a kezelés 1. napját megelőző 28 napon belül)
• A fogamzóképes korú nőknél (FCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának ipilimumab-dózisának megkezdése előtt 24 órán belül. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át) vagy posztmenopauzás (legalább 12 egymást követő hónapig menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül).
• Az FCBP-nek hajlandónak kell lennie egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására (azaz következetes és helyes használat esetén évi 1%-nál kisebb sikertelenségi arányt ér el) a tájékoztatáson alapuló beleegyezéstől a kezelés abbahagyását követő 3 hónapig. A férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük az óvszer használatára a beleegyezésüktől a kezelés abbahagyását követő 3 hónapig. Nem terhes FCBP-partner esetén a fogamzásgátlási ajánlásokat is figyelembe kell venni
• A képalkotó vizsgálatokon (csontvizsgálat, CT és/vagy MRI-vizsgálatok) dokumentált daganatos betegség jelenléte, amely a sorozatos biopsziákhoz hozzáférhetőnek tekinthető (beleértve a csontokat és a lágyszöveteket is)
• A betegeknek bele kell egyezniük a korrelatív vizsgálatokhoz szükséges szövetgyűjtésbe (beleértve a PA13-0291 és PA13-0247 laboratóriumi protokollokban való részvételt, valamint egy korábbi biopsziából vagy prosztatarák műtétből származó archív szövetet, ahol rendelkezésre áll).
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége
• Képes megérteni és aláírni az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot (ICF) és a személyes egészségügyi adatok kiadását lehetővé tevő felhatalmazást, beleértve a rákkal kapcsolatos genetikai vizsgálatokat is.
• Képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és az értékeléseket

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató
• Karcinómás agyhártyagyulladás

• Kezelés az alábbiak bármelyikével rákellenes szerként (lásd a 8. felvételi kritériumot a kezeléssel összefüggő toxicitások szükséges megszüntetésére vonatkozóan):

  • Előzetes kezelés EZH2 inhibitorral
  • PD-1, PD-L1, PD-L2 vagy CTLA-4 gátló (akár kereskedelmi forgalomban kapható, akár vizsgálati) a kezelés 1. napját megelőző 4 héten belül
  • Monoklonális antitest (akár kereskedelmi forgalomban kapható, akár vizsgálati) a kezelés 1. napját megelőző 4 héten belül
  • Vizsgálati gyógyszer a vizsgálati kezelés 1. napja előtt 2 héten belül
  • Kemoterápia a vizsgálati kezelés 1. napja előtt 2 héten belül
  • Sugárterápia vagy radionuklid terápia a vizsgálati kezelés 1. napja előtt 2 héten belül
• Élő vírus elleni védőoltás kézhezvétele a vizsgálati kezelés 1. napját megelőző 30 napon belül
• Kezeletlen tünetekkel járó gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok
• Immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatást (irAE) tapasztalt, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett
• Ha az elmúlt 16 hét során >= 3. fokozatú irAE-t, bármely 4. fokozatú életveszélyes irAE-t (időtartamtól függetlenül) vagy bármilyen fokú neurológiai vagy szemészeti AE-t tapasztalt, miközben előzetes immunterápiában részesült (MEGJEGYZÉS: Bármilyen fokozatú endokrin AE-ben szenvedő betegeknél megengedett be kell jelentkezniük, ha stabilan megfelelő helyettesítő terápiában részesülnek, de nem szerepelhetnek mellékvese krízisben, és tünetmentesek.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy ekcéma, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú alanyok jelentkezhetnek.
• Krónikus szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Inhalációs, intranazális, intraartikuláris és helyi (beleértve a szem) szteroidok is megengedettek. Aktív autoimmun betegség hiányában a napi 10 mg-os napi prednizon ekvivalensnél nagyobb mellékvesepótló (azaz fiziológiás pótlás) adagok megengedettek.
• Intersticiális tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

  • Szívinfarktus (MI)/stroke a vizsgálati kezelés 1. napját megelőző 6 hónapon belül
  • Instabil angina a vizsgálati kezelés 1. napját megelőző 3 hónapon belül
  • Pangásos szívelégtelenség (CHF) a New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztályával
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes)
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás [BP] >= 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >= 90 Hgmm). Azok a betegek, akiknek kórtörténetében magas vérnyomás szerepel, megengedett, feltéve, hogy a vérnyomást vérnyomáscsökkentő kezeléssel szabályozzák
  • Kiindulási 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), amely klinikailag jelentős eltéréseket mutat, amelyek befolyásolhatják a résztvevők biztonságát vagy a vizsgálati eredmények értelmezését (pl. kiindulási korrigált QT [QTc] intervallum > 470 msec, teljes bal oldali köteg elágazás blokk [LBBB], akut betegség jelei szívinfarktus, aktív szívizom-ischaemiára, másod- vagy harmadfokú atrioventrikuláris [AV]-blokkra vagy súlyos bradyarrhythmiára vagy tachyarrhythmiára utaló ST-T-intervallum-változások). Ha a kiindulási korrigálatlan QT-intervallum > 470 msec, akkor ezt az intervallumot Fridericia-módszerrel korrigálni kell, és a kapott Fridericia-féle korrekciós képletet (QTcF) kell használni a döntéshozatalhoz és a jelentéstételhez. Ha a QTc meghaladja a 470 msec-et, vagy a QRS meghaladja a 120 msec-et, az EKG-t még 2 alkalommal meg kell ismételni, és a 3 QTc vagy QRS-érték átlagát kell használni a résztvevő alkalmasságának megállapításához. A számítógéppel értelmezett EKG-kat az EKG-olvasásban jártas orvosnak kell felül olvasnia, mielőtt kizárná a résztvevőket. Az eseteket részletesen meg kell beszélni a vezető nyomozóval (PI) a jogosultság megítéléséhez
• A hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) által okozott ismert aktív fertőzések szűrése magában foglalja a hepatitis B felületi antigént (HepBsAg) és a HCV antitestet (Ab). Pozitív HCV Ab jelenlétében a HCV ribonukleinsav (RNS) szintjét kérik. A pozitív HepBsAg és/vagy a HCV RNS kimutatható szintje alkalmatlanná teszi a beteget
• Humán immunhiány vírus (HIV) ismert kórtörténete (HIV1/2 antitestek)
• Gasztrointesztinális (GI) rendellenesség, amely negatívan befolyásolja a felszívódást (pl. jelentős intestinalis reszekció, amely rövid bélrendszeri szindrómát eredményez, súlyos hasmenés, teljes parenterális táplálás szükségessége [TPN])
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehalad, aktív kezelést igényel, vagy 24 hónapon belül >= 30% a kiújulás valószínűsége. Ez alól kivételt képez a potenciálisan gyógyító terápián átesett nem melanómás bőrrák, a Ta uroteliális karcinóma vagy a 0-s stádiumú krónikus limfocitás leukémia
• Bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapot, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. ismert pszichiátriai rendellenesség, klinikailag jelentős neurológiai rendellenesség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés)
• A beteg nem hajlandó vagy nem képes megfelelni ennek a vizsgálati protokollnak