DS3201 og Ipilimumab til behandling af metastatisk prostata-, urothelial- og nyrecellekræft

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Histologisk eller cytologisk bekræftede prostatacarcinomer, urotheliale carcinomer og klarcellede nyrecarcinomer. For patienter med prostatakarcinomer er variant histologier, såsom småcellede eller neuroendokrine karcinomer tilladt
• Bevis for metastatisk sygdom ved konventionelle billeddannelsesundersøgelser (computertomografi [CT], magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] og/eller knoglescanning). Patienter med lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelige for lokoregionale terapier såsom kirurgi eller stråling, anses for metastaserende og kvalificerede til at deltage
• Patienter med prostatakarcinomer skal have kastrationsresistent sygdom, dvs. tegn på sygdomsprogression, mens de har kastratniveauer af testosteron (=< 50 ng/dL eller =< 2,0 nM) eller en utilfredsstillende respons på >= 1 måneds kastration, som defineret ved mangel af symptomkontrol og/eller serumtumormarkørrespons på < 20 % (bekræftet af en anden værdi tegnet på en anden dag). Undtagelse: Det kræves ikke, at patienter med histologi af småcellet karcinom har udviklet sig under forudgående behandling med androgendeprivation. Imidlertid skal alle patienter med prostatacancer (inklusive dem med småcellet karcinom) opretholde kastratniveauer af testosteron i hele undersøgelsens varighed
• Patienter med prostatakarcinomer skal også vise AVPC's molekylære signatur (dvs. kendt tab eller mutation [af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret molekylær testning ved immunhistokemi (IHC) og/eller deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering i solide tumorprøver og/eller i cirkulerende tumor-DNA]) i mindst 2 af de følgende: Tp53, RB1 og PTEN
• Patienter med nyrecellekarcinomer (RCC) skal have haft progressiv sygdom under eller efter behandling med mindst ét ​​anti-angiogent middel og én PD-1- eller PD-L1-hæmmer
• Patienter med urotheliale carcinomer (UC) skal have haft progressiv sygdom under eller efter behandling med mindst én anti-PD1- eller PD-L1-hæmmer og skal tidligere have været behandlet med platinbaseret kemoterapi eller ikke være berettiget til platinbaseret kemoterapi
• Patienter med AVPC må have modtaget forudgående behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, men er ikke forpligtet til at have haft det
• Bevis på sygdomsprogression som defineret af ny eller stigende målbar og/eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST
• For patienter med AVPC kan stigende PSA-værdier (minimum 2 stigende værdier over 3 målinger opnået med minimum 7 dages mellemrum, hvor det sidste resultat er >= 1,0 ng/mL, ifølge Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) også betragtes som bevis for progressiv sygdom for berettigelse, så længe de molekylære AVPC-kriterier også er opfyldt
• Hvis patienten har kendte hjernemetastaser, skal den have stabil neurologisk status efter lokal behandling i mindst 4 uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og skal være uden neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger (AE'er)
• Restitution fra nylig operation, strålebehandling, kemoterapi eller enhver anden anti-cancer terapi til baseline eller =< grad 1 (bortset fra alopeci). Andre lavgradige toksiciteter (f.eks. =< grad 2 lymfopeni eller hypomagnesæmi) kan tillades efter investigators skøn, hvis det anses for at være klinisk ubetydeligt
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/uL (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Blodpladetal >= 100.000/uL (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Serumkreatinin =< 2 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min som estimeret af Cockcroft og Gault-formlen hos forsøgspersoner med kreatinin > 2 x ULN (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandling)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN, medmindre tegn på Gilberts sygdom, i hvilket tilfælde < 5 x ULN (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN uden levermetastaser; skal være =< 5 x ULN med levermetastaser (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN uden levermetastaser; skal være =< 5 x ULN med levermetastaser (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Serumalbumin >= 3 g/dL (opnået inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før start af studielægemidlets første dosis ipilimumab. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale (mindst 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag)
• FCBP skal være villig til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. opnår en fejlrate på < 1 % om året, når den anvendes konsekvent og korrekt) fra tidspunktet for informeret samtykke og indtil 3 måneder efter behandlingsophør. Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge kondom fra tidspunktet for informeret samtykke til 3 måneder efter behandlingens ophør. For en ikke-gravid FCBP-partner bør præventionsanbefalinger også overvejes
• Tilstedeværelse af neoplastisk sygdom dokumenteret på billeddiagnostiske undersøgelser (knoglescanning, CT- og/eller MR-scanninger), der anses for tilgængelige for serielle biopsier (inklusive knogler og blødt væv)
• Patienter skal acceptere vævsindsamling til korrelative undersøgelser (inklusive deltagelse i PA13-0291 og PA13-0247 laboratorieprotokoller og arkivvæv fra en tidligere biopsi eller operation for prostatacancer, hvor det er muligt)
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en Institutional Review Board (IRB) godkendt skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger, herunder genetisk testning, der er relevant for kræft
• Evne til at overholde studiebesøgsplan og vurderinger

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende
• Karcinomatøs meningitis

• Behandling med et af følgende som anti-cancermidler (se inklusionskriterier #8 vedrørende nødvendig opløsning af behandlingsrelaterede toksiciteter):

  • Forudgående behandling med en EZH2-hæmmer
  • PD-1-, PD-L1-, PD-L2- eller CTLA-4-hæmmere (uanset om de er kommercielt tilgængelige eller til undersøgelse) inden for 4 uger før dag 1 af behandlingen
  • Monoklonalt antistof (uanset om det er kommercielt tilgængeligt eller til undersøgelse) inden for 4 uger før dag 1 af behandlingen
  • Undersøgelseslægemiddel inden for 2 uger før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
  • Kemoterapi inden for 2 uger før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
  • Strålebehandling eller radionuklidbehandling inden for 2 uger før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
• Modtagelse af levende virusvaccination inden for 30 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
• Ubehandlede symptomatiske rygmarvskompressioner eller hjernemetastaser
• Oplevet en immunrelateret bivirkning (irAE), der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi
• Oplevet en >= grad 3 irAE inden for de seneste 16 uger, enhver grad 4 livstruende irAE (uanset varighed) eller neurologisk eller okulær AE af enhver grad, mens de har modtaget tidligere immunterapi (BEMÆRK: Patienter med endokrine AE'er af enhver grad har tilladelse til at tilmeldes, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi, men må ikke have nogen historie med binyrekrise og være asymptomatiske)
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis eller eksem, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Kræver kronisk systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin. Inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske (inklusive okulære) steroider er tilladt. Adrenal erstatning (dvs. fysiologisk erstatning) doser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Myokardieinfarkt (MI)/slagtilfælde inden for 6 måneder før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
  • Ustabil angina inden for 3 måneder før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF) med New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes)
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] >= 140 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 90 mmHg). Patienter med hypertension i anamnesen er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres med antihypertensiv behandling
  • Baseline 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der viser klinisk relevante abnormiteter, som kan påvirke deltagernes sikkerhed eller fortolkning af undersøgelsesresultater (f.eks. baseline korrigeret QT [QTc] interval > 470 msek, komplet venstre bundt grenblok [LBBB], tegn på en akut myokardieinfarkt, ST-T intervalændringer, der tyder på aktiv myokardieiskæmi, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær [AV] blok eller alvorlige bradyarytmier eller takyarytmier). Hvis baseline ukorrigerede QT-interval er > 470 msek, bør dette interval hastighedskorrigeres ved hjælp af Fridericia-metoden, og den resulterende Fridericias korrektionsformel (QTcF) skal bruges til beslutningstagning og rapportering. Hvis QTc overstiger 470 msek, eller QRS overstiger 120 msek., skal EKG'et gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTc- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse. Computerfortolkede EKG'er bør overlæses af en læge med erfaring i at læse EKG'er, før deltagerne ekskluderes. Sager skal diskuteres i detaljer med hovedefterforskeren (PI) for at bedømme berettigelse
• Kendt aktiv infektion med hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) screening vil omfatte hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg) og HCV antistof (Ab). Ved tilstedeværelse af et positivt HCV Ab vil HCV ribonukleinsyre (RNA) niveauer blive anmodet om. Et positivt HepBsAg og/eller påviselige niveauer af HCV RNA vil gøre patienten uegnet
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV1/2 antistoffer)
• Gastrointestinal (GI) lidelse, der negativt påvirker absorptionen (f.eks. signifikant tarmresektion, der resulterer i kort tarmsyndrom, svær diarré, behov for total parenteral ernæring [TPN])
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem, kræver aktiv behandling eller har >= 30 % sandsynlighed for recidiv inden for 24 måneder. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudkræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, Ta urothelial carcinom eller stadium 0 kronisk lymfatisk leukæmi
• Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk tilstand, der kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f.eks. kendt psykiatrisk lidelse, klinisk signifikant neurologisk lidelse, aktiv eller ukontrolleret infektion)
• Patienten er uvillig eller ude af stand til at overholde denne undersøgelsesprotokol