DS3201 und Ipilimumab zur Behandlung von metastasiertem Prostata-, Urothel- und Nierenzellkrebs

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Histologisch oder zytologisch gesicherte Prostatakarzinome, Urothelkarzinome und klarzellige Nierenkarzinome. Bei Patienten mit Prostatakarzinomen sind abweichende Histologien wie kleinzellige oder neuroendokrine Karzinome zulässig
• Nachweis einer Metastasierung durch konventionelle bildgebende Verfahren (Computertomographie [CT], Magnetresonanztomographie [MRT] und/oder Knochenscan). Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die für lokoregionäre Therapien wie Operation oder Bestrahlung nicht geeignet sind, gelten als metastasiert und sind teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Prostatakarzinomen müssen eine kastrationsresistente Erkrankung haben, d. h. Anzeichen einer Krankheitsprogression bei kastrierten Testosteronspiegeln (=< 50 ng/dL oder =< 2,0 nM) oder eine unbefriedigende Reaktion auf >= 1 Monat Kastration, definiert als Mangel Symptomkontrolle und/oder Serum-Tumormarker-Reaktion von < 20 % (bestätigt durch einen zweiten Wert, der an einem anderen Tag gezogen wurde). Ausnahme: Patienten mit kleinzelliger Karzinomhistologie müssen während einer vorherigen Androgenentzugstherapie keine Progression aufweisen. Alle Patienten mit Prostatakrebs (einschließlich derjenigen mit kleinzelligen Karzinomen) müssen jedoch während der gesamten Dauer der Studie kastrierte Testosteronspiegel aufrechterhalten
• Patienten mit Prostatakarzinomen müssen auch die molekulare AVPC-Signatur aufweisen (d. h. bekannter Verlust oder Mutation [durch Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierte molekulare Tests durch Immunhistochemie (IHC) und/oder Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung in soliden Tumorproben und/oder in zirkulierender Tumor-DNA]) in mindestens 2 der folgende: Tp53, RB1 und PTEN
• Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) müssen während oder nach der Behandlung mit mindestens einem antiangiogenen Wirkstoff und einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor eine progressive Erkrankung gehabt haben
• Patienten mit Urothelkarzinomen (UC) müssen während oder nach der Behandlung mit mindestens einem Anti-PD1- oder PD-L1-Inhibitor eine fortschreitende Erkrankung gehabt haben und zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt worden sein oder für eine platinbasierte Chemotherapie nicht in Frage kommen
• Patienten mit AVPC dürfen eine Vorbehandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer erhalten haben, müssen dies aber nicht
• Nachweis einer Krankheitsprogression im Sinne einer neuen oder zunehmenden messbaren und/oder nicht messbaren Erkrankung gemäß RECIST
• Bei Patienten mit AVPC können auch ansteigende PSA-Werte (mindestens 2 ansteigende Werte über 3 Messungen im Abstand von mindestens 7 Tagen, wobei das letzte Ergebnis >= 1,0 ng/ml ist, gemäß Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 [PCWG3]) auftreten als Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung für die Eignung angesehen werden, solange die molekularen AVPC-Kriterien ebenfalls erfüllt sind
• Wenn der Patient bekannte Hirnmetastasen hat, muss er einen stabilen neurologischen Status nach lokaler Therapie für mindestens 4 Wochen ohne die Verwendung von Steroiden oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von = < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) haben und muss ohne neurologische Dysfunktion sein würde die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen (AEs) verfälschen
• Erholung von einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder einer anderen Krebstherapie bis zum Ausgangswert oder =< Grad 1 (außer Alopezie). Andere geringgradige Toxizitäten (z. =< Grad 2 Lymphopenie oder Hypomagnesiämie) kann nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, wenn dies als klinisch unbedeutend erachtet wird
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/uL (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung erhalten)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung)
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung erhalten)
• Serum-Kreatinin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min, geschätzt nach der Formel von Cockcroft und Gault bei Probanden mit Kreatinin > 2 x ULN (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN, sofern kein Hinweis auf Gilbert-Krankheit vorliegt, in diesem Fall < 5 x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung ermittelt)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN ohne Lebermetastasen; muss =< 5 x ULN mit Lebermetastasen sein (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung)
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 3,0 x ULN ohne Lebermetastasen; muss =< 5 x ULN mit Lebermetastasen sein (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung)
• Serumalbumin >= 3 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung erhalten)
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der ersten Ipilimumab-Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (hat sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).
• FCBP muss bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach Absetzen der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (d. h. bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr erreicht). Männliche Probanden müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung Kondome zu verwenden. Bei einer nicht schwangeren FCBP-Partnerin sollten auch die Empfehlungen zur Empfängnisverhütung berücksichtigt werden
• Vorhandensein einer neoplastischen Erkrankung, dokumentiert in Bildgebungsstudien (Knochenscan, CT- und/oder MRT-Scans), die für serielle Biopsien (einschließlich Knochen und Weichgewebe) als zugänglich erachtet werden
• Die Patienten müssen der Gewebeentnahme für korrelative Studien zustimmen (einschließlich der Teilnahme an den Laborprotokollen PA13-0291 und PA13-0247 und Archivgewebe aus einer früheren Biopsie oder Operation bei Prostatakrebs, sofern verfügbar).
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Fähigkeit, ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes schriftliches Einwilligungsformular (ICF) und eine Genehmigung zur Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen, einschließlich krebsrelevanter Gentests, zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und die Bewertungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend
• Karzinomatöse Meningitis

• Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel gegen Krebs (siehe Einschlusskriterium Nr. 8 bezüglich der erforderlichen Auflösung von behandlungsbedingten Toxizitäten):

  • Vorbehandlung mit einem EZH2-Hemmer
  • PD-1-, PD-L1-, PD-L2- oder CTLA-4-Inhibitor (ob im Handel erhältlich oder in der Prüfung) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Behandlung
  • Monoklonaler Antikörper (ob im Handel erhältlich oder in der Prüfung) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Behandlung
  • Prüfpräparat innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung
  • Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung
  • Strahlentherapie oder Radionuklidtherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung
• Erhalt einer Lebendvirusimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung
• Unbehandelte symptomatische Kompressionen des Rückenmarks oder Hirnmetastasen
• Hatte ein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE), das zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie führte
• irAE >= Grad 3 innerhalb der letzten 16 Wochen, lebensbedrohliche irAE Grad 4 (unabhängig von der Dauer) oder neurologische oder okulare UE jeden Grades während vorheriger Immuntherapie (HINWEIS: Patienten mit endokrinen UEs jeden Grades sind erlaubt einschreiben, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden, aber keine Vorgeschichte einer Nebennierenkrise haben und asymptomatisch sein dürfen)
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis oder Ekzem, die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen
• Erfordert eine chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten. Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische (einschließlich okulare) Steroide sind erlaubt. Dosen zum Nebennierenersatz (d. h. physiologischer Ersatz) von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • Myokardinfarkt (MI)/Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studienbehandlung
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 der Studienbehandlung
  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) mit Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes)
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] >= 140 mmHg oder diastolischer BD >= 90 mmHg). Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird
  • 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn, das klinisch relevante Anomalien zeigt, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können (z. B. korrigiertes QT [QTc]-Intervall zu Studienbeginn > 470 ms, vollständiger Linksschenkelblock [LBBB], Anzeichen einer akuten Erkrankung Myokardinfarkt, Änderungen des ST-T-Intervalls, die auf eine aktive Myokardischämie hindeuten, atrioventrikulärer [AV]-Block zweiten oder dritten Grades oder schwere Bradyarrhythmien oder Tachyarrhythmien). Wenn das unkorrigierte QT-Intervall zu Studienbeginn > 470 ms beträgt, sollte dieses Intervall mit der Fridericia-Methode frequenzkorrigiert werden, und die daraus resultierende Fridericia-Korrekturformel (QTcF) sollte für die Entscheidungsfindung und Berichterstattung verwendet werden. Wenn QTc 470 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch 2 Mal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTc- oder QRS-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen. Computerinterpretierte EKGs sollten von einem Arzt mit Erfahrung im Lesen von EKGs überprüft werden, bevor Teilnehmer ausgeschlossen werden. Fälle müssen im Detail mit dem Hauptermittler (PI) besprochen werden, um die Förderfähigkeit zu beurteilen
• Das Screening auf eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) umfasst das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) und den HCV-Antikörper (Ab). Bei Vorliegen eines positiven HCV-Ab werden die HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Spiegel abgefragt. Ein positives HepBsAg und/oder nachweisbare HCV-RNA-Spiegel machen den Patienten ungeeignet
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV1/2-Antikörper)
• Gastrointestinale (GI) Störung, die die Resorption negativ beeinflusst (z. B. signifikante Darmresektion, die zu einem Kurzdarmsyndrom führt, schwerer Durchfall, Notwendigkeit einer vollständigen parenteralen Ernährung [TPN])
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet, eine aktive Behandlung erfordert oder mit einer Wahrscheinlichkeit von >= 30 % innerhalb von 24 Monaten wieder auftritt. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, Ta-Urothelkarzinom oder chronisch lymphatische Leukämie im Stadium 0
• Jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z. B. bekannte psychiatrische Störung, klinisch signifikante neurologische Störung, aktive oder unkontrollierte Infektion)
• Der Patient ist nicht bereit oder nicht in der Lage, dieses Studienprotokoll einzuhalten