DS3201 og Ipilimumab for behandling av metastatisk prostata-, urotel- og nyrecellekreft

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Histologisk eller cytologisk bekreftede prostatakarsinomer, uroteliale karsinomer og klarcellede nyrekarsinomer. For pasienter med prostatakarsinomer er varianter av histologier, som småcellet eller nevroendokrine karsinomer tillatt
• Bevis på metastatisk sykdom ved konvensjonelle avbildningsstudier (computertomografi [CT], magnetisk resonanstomografi [MRI] og/eller beinskanning). Pasienter med lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for lokoregionale terapier som kirurgi eller stråling, anses som metastatiske og kvalifisert til å delta
• Pasienter med prostatakarsinomer må ha kastrasjonsresistent sykdom, dvs. tegn på sykdomsprogresjon mens de har kastratnivåer av testosteron (=< 50 ng/dL eller =< 2,0 nM) eller en utilfredsstillende respons på >= 1 måneds kastrering, som definert av mangel av symptomkontroll og/eller serumtumormarkørrespons på < 20 % (bekreftet av en andre verdi tegnet på en annen dag). Unntak: Pasienter med histologi av småcellet karsinom trenger ikke å ha utviklet seg under tidligere behandling med androgendeprivasjon. Imidlertid er alle pasienter med prostatakreft (inkludert de med småcellet karsinomer) pålagt å opprettholde kastratnivåer av testosteron gjennom hele studien.
• Pasienter med prostatakarsinomer må også vise AVPC molekylær signatur (dvs. kjent tap eller mutasjon [av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert molekylær testing ved immunhistokjemi (IHC) og/eller deoksyribonukleinsyre (DNA)-sekvensering i solide tumorprøver og/eller i sirkulerende tumor-DNA]) i minst 2 av de følgende: Tp53, RB1 og PTEN
• Pasienter med nyrecellekarsinomer (RCC) må ha hatt progressiv sykdom under eller etter behandling med minst ett antiangiogent middel og en PD-1- eller PD-L1-hemmer
• Pasienter med uroteliale karsinomer (UC) må ha hatt progressiv sykdom under eller etter behandling med minst én anti-PD1- eller PD-L1-hemmer og må tidligere ha blitt behandlet med platinabasert kjemoterapi eller ikke være kvalifisert for platinabasert kjemoterapi
• Pasienter med AVPC har lov til å ha mottatt tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer, men er ikke pålagt å ha hatt det
• Bevis på sykdomsprogresjon som definert av ny eller økende målbar og/eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST
• For pasienter med AVPC kan økende PSA-verdier (minimum 2 stigende verdier over 3 målinger oppnådd med minimum 7 dagers mellomrom, med det siste resultatet er >= 1,0 ng/mL, i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) også anses som bevis på progressiv sykdom for kvalifisering så lenge de molekylære AVPC-kriteriene også er oppfylt
• Hvis pasienten har kjente hjernemetastaser, må ha stabil nevrologisk status etter lokal behandling i minst 4 uker uten bruk av steroider eller på stabil eller avtagende dose på =< 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og må være uten nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger (AE)
• Gjenoppretting fra nylig operasjon, strålebehandling, kjemoterapi eller annen kreftbehandling til baseline eller =< grad 1 (annet enn alopecia). Andre lavgradige toksisiteter (f.eks. =< grad 2 lymfopeni eller hypomagnesemi) kan tillates etter utredningens skjønn dersom det anses som klinisk ubetydelig
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Blodplateantall >= 100 000/uL (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Serumkreatinin =< 2 x øvre grense for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min som estimert av Cockcroft og Gault-formelen hos forsøkspersoner med kreatinin > 2 x ULN (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandling)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN med mindre tegn på Gilberts sykdom, i så fall < 5 x ULN (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN uten levermetastaser; må være =< 5 x ULN med levermetastaser (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN uten levermetastaser; må være =< 5 x ULN med levermetastaser (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Serumalbumin >= 3 g/dL (oppnådd innen 28 dager før dag 1 av behandlingen)
• Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer før start av studiemedikamentets første dose av ipilimumab. MERK: Kvinner anses å være fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale (minst 12 måneder på rad uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak)
• FCBP må være villig til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. oppnår en feilrate på < 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig) fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter avsluttet behandling. Mannlige forsøkspersoner må være villige til å bruke kondom fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter avsluttet behandling. For en ikke-gravid FCBP-partner bør prevensjonsanbefalinger også vurderes
• Tilstedeværelse av neoplastisk sykdom dokumentert på avbildningsstudier (beinskanning, CT- og/eller MR-skanning) som anses tilgjengelig for seriebiopsier (inkludert bein og bløtvev)
• Pasienter må godta vevsinnsamling for korrelative studier (inkludert deltakelse i PA13-0291 og PA13-0247 laboratorieprotokoller, og arkivvev fra en tidligere biopsi eller kirurgi for prostatakreft der dette er tilgjengelig)
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et Institutional Review Board (IRB) godkjent skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon som tillater frigivelse av personlig helseinformasjon, inkludert genetisk testing som er relevant for kreft
• Evne til å overholde studiebesøksplan og vurderinger

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende
• Karsinomatøs meningitt

• Behandling med noen av følgende som anti-kreftmidler (se inklusjonskriterier #8 angående nødvendig oppløsning av behandlingsrelaterte toksisiteter):

  • Tidligere behandling med en EZH2-hemmer
  • PD-1-, PD-L1-, PD-L2- eller CTLA-4-hemmere (enten det er kommersielt tilgjengelig eller under undersøkelse) innen 4 uker før dag 1 av behandlingen
  • Monoklonalt antistoff (enten det er kommersielt tilgjengelig eller undersøkende) innen 4 uker før dag 1 av behandlingen
  • Undersøkelsesmedisin innen 2 uker før dag 1 av studiebehandlingen
  • Kjemoterapi innen 2 uker før dag 1 av studiebehandlingen
  • Strålebehandling eller radionuklidbehandling innen 2 uker før dag 1 av studiebehandlingen
• Mottak av levende virusvaksinasjon innen 30 dager før dag 1 av studiebehandlingen
• Ubehandlet symptomatiske ryggmargskompresjoner eller hjernemetastaser
• Opplevde en immunrelatert bivirkning (irAE) som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi
• Opplevd en >= grad 3 irAE i løpet av de siste 16 ukene, enhver grad 4 livstruende irAE (uavhengig av varighet) eller nevrologisk eller okulær AE av en hvilken som helst grad mens de mottok tidligere immunterapi (MERK: Pasienter med endokrine AEer av enhver grad har lov til å melder seg inn hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi, men må ikke ha noen historie med binyrekrise og være asymptomatiske)
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis eller eksem som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på
• Krever kronisk systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner. Inhalerte, intranasale, intraartikulære og topiske (inkludert okulære) steroider er tillatt. Adrenal erstatning (dvs. fysiologisk erstatning) doser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

  • Myokardinfarkt (MI)/slag innen 6 måneder før dag 1 av studiebehandlingen
  • Ustabil angina innen 3 måneder før dag 1 av studiebehandlingen
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) med New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes)
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] >= 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 90 mmHg). Pasienter med hypertensjon i anamnesen er tillatt forutsatt at blodtrykket kontrolleres av antihypertensiv behandling
  • Baseline 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som viser klinisk relevante abnormiteter som kan påvirke deltakernes sikkerhet eller tolkning av studieresultater (f.eks. baseline korrigert QT [QTc] intervall > 470 msek, komplett venstre grenblokk [LBBB], tegn på en akutt hjerteinfarkt, ST-T-intervallforandringer som tyder på aktiv myokardiskemi, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær [AV]-blokkering eller alvorlige bradyarytmier eller takyarytmier). Hvis det ukorrigerte QT-intervallet ved baseline er > 470 msek, bør dette intervallet frekvenskorrigeres ved hjelp av Fridericia-metoden, og den resulterende Fridericias korreksjonsformel (QTcF) bør brukes for beslutningstaking og rapportering. Hvis QTc overstiger 470 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas 2 ganger til, og gjennomsnittet av de 3 QTc- eller QRS-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifisering. Datatolkede EKG-er bør overleses av en lege med erfaring i å lese EKG-er før deltakere ekskluderes. Saker må diskuteres i detalj med hovedetterforskeren (PI) for å bedømme valgbarhet
• Kjent aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) screening vil inkludere hepatitt B overflateantigen (HepBsAg) og HCV-antistoff (Ab). I nærvær av en positiv HCV Ab, vil HCV ribonukleinsyre (RNA) nivåer bli forespurt. Et positivt HepBsAg og/eller påvisbare nivåer av HCV RNA vil gjøre pasienten uegnet
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer)
• Gastrointestinal (GI) lidelse som påvirker absorpsjonen negativt (f.eks. betydelig tarmreseksjon som resulterer i korttarmsyndrom, alvorlig diaré, behov for total parenteral ernæring [TPN])
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg, krever aktiv behandling eller har >= 30 % sannsynlighet for tilbakefall innen 24 måneder. Unntak inkluderer ikke-melanom hudkreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, Ta urotelial karsinom eller stadium 0 kronisk lymfatisk leukemi
• Enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk tilstand som kan kompromittere deltakelse i studien (f.eks. kjent psykiatrisk lidelse, klinisk signifikant nevrologisk lidelse, aktiv eller ukontrollert infeksjon)
• Pasienten er uvillig eller i stand til å overholde denne studieprotokollen