DS3201 e Ipilimumabe para o Tratamento de Câncer Metastático de Próstata, Urotelial e Células Renais

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinomas de próstata confirmados histológica ou citologicamente, carcinomas uroteliais e carcinomas renais de células claras. Para pacientes com carcinomas de próstata, são permitidas histologias variantes, como carcinomas de pequenas células ou neuroendócrinos
• Evidência de doença metastática por estudos de imagem convencionais (tomografia computadorizada [TC], ressonância magnética [MRI] e/ou cintilografia óssea). Pacientes com doença localmente avançada que não é passível de terapias loco-regionais, como cirurgia ou radiação, são considerados metastáticos e elegíveis para participar
• Pacientes com carcinomas de próstata devem ter doença resistente à castração, ou seja, evidência de progressão da doença enquanto apresentam níveis castrados de testosterona (=< 50 ng/dL ou =< 2,0 nM) ou uma resposta insatisfatória a >= 1 mês de castração, conforme definido pela falta de controle dos sintomas e/ou resposta do marcador tumoral sérico < 20% (confirmado por um segundo valor sorteado em um dia diferente). Exceção: pacientes com histologia de carcinoma de pequenas células não precisam ter progredido durante a terapia anterior de privação de andrógenos. No entanto, todos os pacientes com câncer de próstata (incluindo aqueles com carcinomas de pequenas células) são obrigados a manter os níveis castrados de testosterona durante todo o estudo.
• Pacientes com carcinomas de próstata também devem exibir a assinatura molecular AVPC (i.e. perda ou mutação conhecida [por teste molecular certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) por imuno-histoquímica (IHC) e/ou sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA) em amostras de tumor sólido e/ou em DNA de tumor circulante]) em pelo menos 2 dos seguintes: Tp53, RB1 e PTEN
• Pacientes com carcinomas de células renais (CCR) devem ter doença progressiva durante ou após o tratamento com pelo menos um agente antiangiogênico e um inibidor de PD-1 ou PD-L1
• Pacientes com carcinomas uroteliais (CU) devem ter doença progressiva durante ou após o tratamento com pelo menos um inibidor anti-PD1 ou PD-L1 e devem ter sido previamente tratados com quimioterapia à base de platina ou não serem elegíveis para quimioterapia à base de platina
• Os pacientes com AVPC podem ter recebido tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, mas não são obrigados a tê-lo feito
• Evidência de progressão da doença conforme definido por doença nova ou crescente mensurável e/ou não mensurável de acordo com RECIST
• Para pacientes com AVPC, valores crescentes de PSA (um mínimo de 2 valores crescentes em 3 medições obtidas com um intervalo mínimo de 7 dias com o último resultado sendo >= 1,0 ng/mL, conforme Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) também pode ser considerada evidência de doença progressiva para elegibilidade, desde que os critérios moleculares de AVPC também sejam atendidos
• Se o paciente tiver metástases cerebrais conhecidas, deve ter estado neurológico estável após terapia local por pelo menos 4 semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de =< 10 mg diários de prednisona (ou equivalente) e deve estar sem disfunção neurológica que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos (EAs)
• Recuperação de cirurgia recente, radioterapia, quimioterapia ou qualquer outra terapia anti-câncer para a linha de base ou =< grau 1 (exceto alopecia). Outras toxicidades de baixo grau (p. =< grau 2 linfopenia ou hipomagnesemia) pode ser permitido a critério do investigador se considerado clinicamente insignificante
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL (obtida 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (obtida 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (obtida 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Creatinina sérica =< 2 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min, conforme estimado pela fórmula de Cockcroft e Gault em indivíduos com creatinina > 2 x LSN (obtida 28 dias antes do dia 1 de tratamento)
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN, a menos que haja evidência de doença de Gilbert, caso em que < 5 x LSN (obtida até 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 3,0 x LSN sem metástases hepáticas; deve ser =< 5 x LSN com metástases hepáticas (obtidas 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x LSN sem metástases hepáticas; deve ser =< 5 x LSN com metástases hepáticas (obtidas 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Albumina sérica >= 3 g/dL (obtida 28 dias antes do dia 1 do tratamento)
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 24 horas antes do início da primeira dose do medicamento do estudo de ipilimumabe. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (se submeteram a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estão na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa)
• O FCBP deve estar disposto a usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, atinge uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) desde o momento do consentimento informado até 3 meses após a descontinuação do tratamento. Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a usar preservativos desde o momento do consentimento informado até 3 meses após a descontinuação do tratamento. Para uma parceira FCBP não grávida, as recomendações de contracepção também devem ser consideradas
• Presença de doença neoplásica documentada em estudos de imagem (cintilografia óssea, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética) considerada acessível para biópsias seriadas (incluindo ossos e tecidos moles)
• Os pacientes devem concordar com a coleta de tecido para estudos correlativos (incluindo a participação nos protocolos laboratoriais PA13-0291 e PA13-0247 e tecido de arquivo de uma biópsia ou cirurgia anterior para câncer de próstata, quando disponível)
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais
• Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) e autorização que permite a divulgação de informações pessoais de saúde, incluindo testes genéticos relevantes para o câncer
• Capacidade de cumprir o cronograma e as avaliações da visita de estudo

Critério de exclusão:

• Grávida ou lactante
• meningite cancerosa

• Tratamento com qualquer um dos seguintes como agentes anticancerígenos (consulte o Critério de inclusão nº 8 sobre a resolução necessária de toxicidades relacionadas ao tratamento):

  • Tratamento prévio com um inibidor de EZH2
  • Inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4 (disponível comercialmente ou experimental) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do tratamento
  • Anticorpo monoclonal (disponível comercialmente ou experimental) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do tratamento
  • Medicamento experimental dentro de 2 semanas antes do dia 1 do tratamento do estudo
  • Quimioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do tratamento do estudo
  • Radioterapia ou terapia com radionuclídeos dentro de 2 semanas antes do dia 1 do tratamento do estudo
• Recebimento de vacinação com vírus vivo dentro de 30 dias antes do dia 1 do tratamento do estudo
• Compressões da medula espinhal sintomáticas não tratadas ou metástases cerebrais
• Teve um evento adverso relacionado ao sistema imunológico (irAE) que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior
• Experimentou um irAE >= grau 3 nas últimas 16 semanas, qualquer irAE com risco de vida de grau 4 (independentemente da duração) ou EA neurológico ou ocular de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior (NOTA: pacientes com EAs endócrinos de qualquer grau podem inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição adequada, mas não devem ter histórico de crise adrenal e ser assintomáticos)
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase ou eczema que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Requer tratamento sistêmico crônico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores. Corticosteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares e tópicos (incluindo oculares) são permitidos. Doses de reposição adrenal (isto é, reposição fisiológica) > equivalentes diários de prednisona de 10 mg são permitidas na ausência de doença autoimune ativa
• História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • Infarto do miocárdio (IM)/AVC dentro de 6 meses antes do dia 1 do tratamento do estudo
  • Angina instável dentro de 3 meses antes do dia 1 do tratamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) com classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA)
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] >= 140 mmHg ou PA diastólica >= 90 mmHg). Pacientes com histórico de hipertensão são permitidos desde que a pressão arterial seja controlada por tratamento anti-hipertensivo
  • Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) basal que demonstra anormalidades clinicamente relevantes que podem afetar a segurança do participante ou a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, intervalo QT [QTc] corrigido basal > 470 ms, bloqueio completo do ramo esquerdo [BRE], sinais de um infarto do miocárdio, alterações do intervalo ST-T sugestivas de isquemia miocárdica ativa, bloqueio atrioventricular [AV] de segundo ou terceiro grau ou bradiarritmias ou taquiarritmias graves). Se o intervalo QT não corrigido da linha de base for > 470 ms, esse intervalo deve ser corrigido pela frequência usando o método Fridericia e a fórmula de correção de Fridericia resultante (QTcF) deve ser usada para tomada de decisões e relatórios. Se o QTc exceder 470 ms ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTc ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante. Os ECGs interpretados por computador devem ser lidos por um médico com experiência na leitura de ECGs antes de excluir os participantes. Os casos devem ser discutidos em detalhes com o investigador principal (PI) para julgar a elegibilidade
• A triagem de infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) incluirá o antígeno de superfície da hepatite B (HepBsAg) e o anticorpo do HCV (Ab). Na presença de um HCV Ab positivo, os níveis de ácido ribonucleico (RNA) do HCV serão solicitados. Um HepBsAg positivo e/ou níveis detectáveis ​​de RNA do HCV tornarão o paciente inelegível
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Distúrbio gastrointestinal (GI) que afeta negativamente a absorção (por exemplo, ressecção intestinal significativa resultando em síndrome do intestino curto, diarreia grave, necessidade de nutrição parenteral total [NPT])
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo, requer tratamento ativo ou tem probabilidade >= 30% de recorrência em 24 meses. As exceções incluem câncer de pele não melanoma submetido a terapia potencialmente curativa, carcinoma urotelial Ta ou leucemia linfocítica crônica estágio 0
• Qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada concomitante que possa comprometer a participação no estudo (por exemplo, distúrbio psiquiátrico conhecido, distúrbio neurológico clinicamente significativo, infecção ativa ou não controlada)
• Paciente relutante ou incapaz de cumprir este protocolo de estudo