DS3201 e ipilimumab para el tratamiento de cánceres metastásicos de próstata, uroteliales y de células renales

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Carcinomas de próstata, carcinomas uroteliales y carcinomas renales de células claras confirmados histológica o citológicamente. Para pacientes con carcinomas de próstata, se permiten variantes histológicas, como carcinomas de células pequeñas o neuroendocrinos.
• Evidencia de enfermedad metastásica mediante estudios de imágenes convencionales (tomografía computarizada [TC], imágenes por resonancia magnética [IRM] y/o gammagrafía ósea). Los pacientes con enfermedad localmente avanzada que no es susceptible de terapias locorregionales, como cirugía o radiación, se consideran metastásicos y elegibles para participar.
• Los pacientes con carcinomas de próstata deben tener una enfermedad resistente a la castración, es decir, evidencia de progresión de la enfermedad mientras tienen niveles de castración de testosterona (=< 50 ng/dL o =< 2,0 nM) o una respuesta insatisfactoria a >= 1 mes de castración, definida por la falta de control de los síntomas y/o respuesta del marcador tumoral sérico de < 20 % (confirmado por un segundo valor extraído en un día diferente). Excepción: no se requiere que los pacientes con histología de carcinoma de células pequeñas hayan progresado durante la terapia previa de privación de andrógenos. Sin embargo, todos los pacientes con cáncer de próstata (incluidos aquellos con carcinomas de células pequeñas) deben mantener niveles de castración de testosterona durante la duración del estudio.
• Los pacientes con carcinomas de próstata también deben mostrar la firma molecular AVPC (es decir, pérdida o mutación conocidas [mediante pruebas moleculares certificadas por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) por inmunohistoquímica (IHC) y/o secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN) en muestras de tumores sólidos y/o en el ADN tumoral circulante]) en al menos 2 de los siguientes: Tp53, RB1 y PTEN
• Los pacientes con carcinomas de células renales (RCC) deben haber tenido una enfermedad progresiva durante o después del tratamiento con al menos un agente antiangiogénico y un inhibidor de PD-1 o PD-L1.
• Los pacientes con carcinomas uroteliales (CU) deben haber tenido una enfermedad progresiva durante o después del tratamiento con al menos un inhibidor de anti-PD1 o PD-L1 y deben haber sido tratados previamente con quimioterapia basada en platino o no ser elegibles para quimioterapia basada en platino.
• Los pacientes con AVPC pueden haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, pero no es obligatorio que lo hayan tenido.
• Evidencia de progresión de la enfermedad definida por enfermedad nueva o creciente medible y/o no medible según RECIST
• Para pacientes con AVPC, los valores crecientes de PSA (un mínimo de 2 valores crecientes en 3 mediciones obtenidas con un mínimo de 7 días de diferencia con el último resultado >= 1.0 ng/mL, según el Grupo de Trabajo 3 de Cáncer de Próstata [PCWG3]) también pueden considerarse evidencia de enfermedad progresiva para la elegibilidad siempre que también se cumplan los criterios AVPC moleculares
• Si el paciente tiene metástasis cerebrales conocidas, debe tener un estado neurológico estable después de la terapia local durante al menos 4 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de =< 10 mg diarios de prednisona (o equivalente), y debe estar sin disfunción neurológica que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo (AE)
• Recuperación de una cirugía reciente, radioterapia, quimioterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer al inicio o =< grado 1 (que no sea alopecia). Otras toxicidades de bajo grado (p. =< grado 2 linfopenia o hipomagnesemia) puede permitirse a discreción del investigador si se considera clínicamente insignificante
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL (obtenido dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (obtenido dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Creatinina sérica = < 2 x límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min según lo estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault en sujetos con creatinina > 2 x ULN (obtenida dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Bilirrubina =< 1,5 x ULN a menos que haya evidencia de la enfermedad de Gilbert, en cuyo caso < 5 x ULN (obtenida dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x ULN sin metástasis hepáticas; debe ser =< 5 x ULN con metástasis hepáticas (obtenidas dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x ULN sin metástasis hepáticas; debe ser =< 5 x ULN con metástasis hepáticas (obtenidas dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Albúmina sérica >= 3 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio de ipilimumab. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa)
• FCBP debe estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, logra una tasa de falla de < 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta) desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a usar condones desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Para una pareja FCBP no embarazada, también se deben considerar las recomendaciones anticonceptivas
• Presencia de enfermedad neoplásica documentada en estudios de imágenes (escaneo óseo, tomografía computarizada y/o resonancia magnética) considerada accesible para biopsias en serie (incluidos huesos y tejidos blandos)
• Los pacientes deben aceptar la recolección de tejido para estudios correlativos (incluida la participación en los protocolos de laboratorio PA13-0291 y PA13-0247, y tejido de archivo de una biopsia o cirugía previa para el cáncer de próstata cuando esté disponible)
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) y autorización que permite la divulgación de información de salud personal, incluidas las pruebas genéticas relevantes para el cáncer
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas de estudio y las evaluaciones.

Criterio de exclusión:

• embarazada o lactando
• Meningitis carcinomatosa

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes como agentes anticancerígenos (consulte el Criterio de inclusión n.° 8 con respecto a la resolución requerida de las toxicidades relacionadas con el tratamiento):

  • Tratamiento previo con un inhibidor de EZH2
  • Inhibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4 (ya sea comercialmente disponible o en investigación) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de tratamiento
  • Anticuerpo monoclonal (ya sea comercialmente disponible o en investigación) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de tratamiento
  • Medicamento en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
  • Quimioterapia en las 2 semanas anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
  • Radioterapia o terapia con radionúclidos en las 2 semanas anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
• Recepción de vacunación con virus vivo dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
• Compresiones sintomáticas de la médula espinal o metástasis cerebrales no tratadas
• Experimentó un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia anterior
• Experimentó un irAE de grado ≥ 3 en las últimas 16 semanas, cualquier irAE de grado 4 potencialmente mortal (independientemente de la duración) o AE neurológico u ocular de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa (NOTA: los pacientes con AE endocrinos de cualquier grado pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada, pero no deben tener antecedentes de crisis suprarrenal y ser asintomáticos)
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis o eczema que no requieren tratamiento sistémico, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo, pueden inscribirse.
• Requiere tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores. Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos (incluidos los oculares). Se permiten dosis de reemplazo suprarrenal (es decir, reemplazo fisiológico) > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Infarto de miocardio (IM)/accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
  • Angina inestable en los 3 meses anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) con clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes)
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] >= 140 mmHg o PA diastólica >= 90 mmHg). Los pacientes con antecedentes de hipertensión están permitidos siempre que la presión arterial esté controlada con un tratamiento antihipertensivo.
  • Electrocardiograma (ECG) inicial de 12 derivaciones que demuestre anormalidades clínicamente relevantes que pueden afectar la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio (p. ej., intervalo QT [QTc] inicial corregido > 470 mseg, bloqueo completo de rama izquierda [BRI], signos de un infarto de miocardio, cambios en el intervalo ST-T indicativos de isquemia miocárdica activa, bloqueo auriculoventricular [AV] de segundo o tercer grado o bradiarritmias o taquiarritmias graves). Si el intervalo QT sin corregir de la línea de base es > 470 ms, este intervalo debe corregirse en frecuencia mediante el método de Fridericia y la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) resultante debe usarse para la toma de decisiones y el informe. Si el QTc excede los 470 mseg, o el QRS excede los 120 mseg, el ECG debe repetirse 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de QTc o QRS para determinar la elegibilidad del participante. Los ECG interpretados por computadora deben ser leídos por un médico con experiencia en la lectura de ECG antes de excluir a los participantes. Los casos deben ser discutidos en detalle con el investigador principal (PI) para juzgar la elegibilidad
• La detección de infección activa conocida con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) incluirá el antígeno de superficie de la hepatitis B (HepBsAg) y el anticuerpo del VHC (Ab). En presencia de un Ac VHC positivo, se solicitarán los niveles de ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Un HepBsAg positivo y/o niveles detectables de ARN del VHC harán que el paciente no sea elegible
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2)
• Trastorno gastrointestinal (GI) que afecta negativamente la absorción (p. ej., resección intestinal significativa que resulta en síndrome de intestino corto, diarrea severa, requerimiento de nutrición parenteral total [TPN])
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando, requiere tratamiento activo o tiene una probabilidad de recurrencia >= 30% dentro de los 24 meses. Las excepciones incluyen el cáncer de piel no melanoma que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el carcinoma urotelial Ta o la leucemia linfocítica crónica en estadio 0
• Cualquier otra condición médica concomitante grave y/o no controlada que pueda comprometer la participación en el estudio (p. ej., trastorno psiquiátrico conocido, trastorno neurológico clínicamente significativo, infección activa o no controlada)
• Paciente que no quiere o no puede cumplir con este protocolo de estudio