DS3201 i ipilimumab w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami, raka urotelialnego i komórek nerkowych

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone raki gruczołu krokowego, raki urotelialne i raki jasnokomórkowe nerki. W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego dozwolone są warianty histologiczne, takie jak rak drobnokomórkowy lub rak neuroendokrynny
• Dowód na obecność przerzutów w konwencjonalnych badaniach obrazowych (tomografia komputerowa [CT], obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI] i/lub scyntygrafia kości). Pacjenci z miejscowo zaawansowaną chorobą, która nie jest podatna na leczenie miejscowe, takie jak chirurgia lub radioterapia, są uważani za przerzutowych i kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego muszą wykazywać oporność na kastrację, tj. dowód progresji choroby przy kastracyjnym poziomie testosteronu (=< 50 ng/dl lub =< 2,0 nM) lub niezadowalającą odpowiedź na >= 1 miesiąc kastracji, definiowaną jako brak kontroli objawów i/lub odpowiedzi na markery nowotworowe w surowicy < 20% (potwierdzone drugą wartością pobraną w innym dniu). Wyjątek: pacjenci z rakiem drobnokomórkowym o histologii nie muszą wykazywać progresji podczas wcześniejszej terapii deprywacji androgenów. Jednak wszyscy pacjenci z rakiem prostaty (w tym z rakiem drobnokomórkowym) są zobowiązani do utrzymywania kastracyjnego poziomu testosteronu przez cały czas trwania badania
• Pacjenci z rakiem prostaty muszą również wykazywać sygnaturę molekularną AVPC (tj. znana utrata lub mutacja [potwierdzone przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) badania molekularne metodą immunohistochemiczną (IHC) i/lub sekwencjonowanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) w próbkach guza litego i/lub w krążącym DNA nowotworu]) w co najmniej 2 z następujące: Tp53, RB1 i PTEN
• U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po leczeniu co najmniej jednym lekiem przeciwangiogennym i jednym inhibitorem PD-1 lub PD-L1
• Pacjenci z rakiem urotelialnym (UC) musieli wykazywać progresję choroby podczas lub po leczeniu co najmniej jednym inhibitorem anty-PD1 lub PD-L1 i musieli wcześniej być leczeni chemioterapią opartą na platynie lub nie kwalifikować się do chemioterapii opartej na platynie
• Pacjenci z AVPC mogą otrzymać wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, ale nie jest to wymagane
• Dowód progresji choroby zdefiniowany jako nowa lub zwiększająca się mierzalna i/lub niemierzalna choroba zgodnie z RECIST
• W przypadku pacjentów z AVPC rosnące wartości PSA (minimum 2 rosnące wartości w 3 pomiarach uzyskanych w odstępie co najmniej 7 dni, z ostatnim wynikiem >= 1,0 ng/ml, zgodnie z Grupą Roboczą ds. Raka Prostaty 3 [PCWG3]) również mogą być uważane za dowód postępującej choroby w celu kwalifikowalności, o ile spełnione są również kryteria molekularne AVPC
• Jeśli pacjent ma rozpoznane przerzuty do mózgu, musi mieć stabilny stan neurologiczny po leczeniu miejscowym przez co najmniej 4 tygodnie bez stosowania steroidów lub na stabilnej lub zmniejszającej się dawce =< 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważnej) i nie może mieć żadnych zaburzeń neurologicznych, które zakłóciłoby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Powrót do zdrowia po niedawnej operacji, radioterapii, chemioterapii lub jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej do poziomu wyjściowego lub =< stopnia 1 (innego niż łysienie). Inne toksyczności niskiego stopnia (np. =< limfopenia lub hipomagnezemia stopnia 2) może być dopuszczona według uznania badacza, jeśli zostanie uznana za nieistotną klinicznie
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ul (oznaczona w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (uzyskana w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl (oznaczona w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 40 ml/min, jak oszacowano za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta u osób z kreatyniną > 2 x GGN (uzyskane w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Bilirubina =< 1,5 x GGN, chyba że występują objawy choroby Gilberta, w którym to przypadku < 5 x GGN (oznaczona w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3,0 x GGN bez przerzutów do wątroby; musi być =< 5 x GGN z przerzutami do wątroby (uzyskane w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3,0 x GGN bez przerzutów do wątroby; musi być =< 5 x GGN z przerzutami do wątroby (uzyskane w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Albumina w surowicy >= 3 g/dl (oznaczona w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia)
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania pierwszej dawki ipilimumabu badanego leku. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej)
• FCBP musi być chętny do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. osiąga odsetek niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo) od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po przerwaniu leczenia. Mężczyźni muszą być chętni do używania prezerwatyw od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. W przypadku partnera FCBP niebędącego w ciąży należy również rozważyć zalecenia dotyczące antykoncepcji
• Obecność choroby nowotworowej udokumentowana w badaniach obrazowych (scyntygrafia kości, tomografia komputerowa i/lub rezonans magnetyczny) uznana za dostępną do seryjnych biopsji (w tym kości i tkanek miękkich)
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie tkanek do badań korelacyjnych (w tym udział w protokołach laboratoryjnych PA13-0291 i PA13-0247 oraz archiwalne tkanki z wcześniejszej biopsji lub operacji raka prostaty, jeśli są dostępne)
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) pisemnego formularza świadomej zgody (ICF) oraz autoryzacji zezwalającej na ujawnienie informacji o stanie zdrowia, w tym badań genetycznych związanych z rakiem
• Zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i ocen

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią
• Rakotwórcze zapalenie opon mózgowych

• Leczenie dowolnym z poniższych leków przeciwnowotworowych (patrz Kryteria włączenia nr 8 dotyczące wymaganego ustąpienia toksyczności związanej z leczeniem):

  • Wcześniejsze leczenie inhibitorem EZH2
  • Inhibitor PD-1, PD-L1, PD-L2 lub CTLA-4 (dostępny w handlu lub badany) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem leczenia
  • Przeciwciało monoklonalne (dostępne w handlu lub badane) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem leczenia
  • Badany lek w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem leczenia w ramach badania
  • Chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem leczenia w ramach badania
  • Radioterapia lub radionuklidowa terapia w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem leczenia w ramach badania
• Otrzymanie szczepionki zawierającej żywe wirusy w ciągu 30 dni przed 1. dniem leczenia w ramach badania
• Nieleczone objawowe uciski rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu
• Wystąpiło zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE), które doprowadziło do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii
• Doświadczyłeś irAE stopnia >= 3 w ciągu ostatnich 16 tygodni, jakiegokolwiek zagrażającego życiu irAE stopnia 4 (niezależnie od czasu trwania) lub AE neurologicznego lub ocznego dowolnego stopnia podczas wcześniejszej immunoterapii (UWAGA: pacjenci z endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi dowolnego stopnia mogą zapisać się, jeśli są stabilnie utrzymywani na odpowiedniej terapii zastępczej, ale nie mogą mieć historii przełomu nadnerczowego i być bezobjawowi)
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą lub egzemą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Wymaga przewlekłego ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg dziennej dawki równoważnej prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe, dostawowe i miejscowe (w tym do oczu). Substytucja nadnerczy (tj. fizjologiczna substytucja) dawki > 10 mg równoważnika dziennego prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, idiopatyczne zwłóknienie płuc lub dowód czynnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI)/udar w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem leczenia w ramach badania
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem leczenia w ramach badania
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) z klasą 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA).
  • Historia klinicznie istotnych arytmii komorowych (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [BP] >= 140 mmHg lub rozkurczowe BP >= 90 mmHg). Pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie mogą być przyjmowani pod warunkiem, że ciśnienie krwi jest kontrolowane przez leczenie przeciwnadciśnieniowe
  • Wyjściowy elektrokardiogram (EKG) z 12 odprowadzeń, który wykazuje istotne klinicznie nieprawidłowości, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania (np. odstęp QT [QTc] skorygowany w punkcie wyjściowym > 470 ms, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa [LBBB], objawy ostrego zawał mięśnia sercowego, zmiany odstępu ST-T sugerujące czynne niedokrwienie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia [AV] lub poważne bradyarytmie lub tachyarytmie). Jeśli początkowy nieskorygowany odstęp QT wynosi > 470 ms, odstęp ten należy skorygować pod kątem częstości przy użyciu metody Fridericia, a otrzymany wzór korekcji Fridericia (QTcF) należy wykorzystać do podejmowania decyzji i zgłaszania. Jeśli QTc przekracza 470 ms lub QRS przekracza 120 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a do określenia kwalifikacji uczestnika należy użyć średniej z 3 wartości QTc lub QRS. Interpretowane komputerowo zapisy EKG powinny zostać ponownie odczytane przez lekarza mającego doświadczenie w odczytywaniu zapisów EKG przed wykluczeniem uczestników. Przypadki muszą zostać szczegółowo omówione z głównym badaczem (PI) w celu oceny kwalifikowalności
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) badanie przesiewowe będzie obejmować antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg) i przeciwciała HCV (Ab). W przypadku dodatniego wyniku HCV Ab wymagane będzie oznaczenie kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. Dodatni wynik HepBsAg i/lub wykrywalny poziom HCV RNA spowoduje, że pacjent nie zostanie zakwalifikowany
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2)
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), które negatywnie wpływają na wchłanianie (np. znaczna resekcja jelita prowadząca do zespołu krótkiego jelita, ciężka biegunka, konieczność całkowitego żywienia pozajelitowego [TPN])
• Znany dodatkowy nowotwór, który postępuje, wymaga aktywnego leczenia lub ma >= 30% prawdopodobieństwo nawrotu w ciągu 24 miesięcy. Wyjątki obejmują nieczerniakowego raka skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię, raka urotelialnego lub przewlekłą białaczkę limfocytową w stadium 0
• Wszelkie inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu (np. znane zaburzenie psychiczne, klinicznie istotne zaburzenie neurologiczne, aktywna lub niekontrolowana infekcja)
• Pacjent nie chce lub nie może zastosować się do tego protokołu badania