DS3201 och Ipilimumab för behandling av metastaserad prostata-, urothelial- och njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftade prostatakarcinom, uroteliala karcinom och klarcelliga njurkarcinom. För patienter med prostatakarcinom är olika histologier, såsom småcelliga eller neuroendokrina karcinom tillåtna
• Bevis på metastaserande sjukdom genom konventionella avbildningsstudier (datortomografi [CT], magnetisk resonanstomografi [MRT] och/eller benskanning). Patienter med lokalt avancerad sjukdom som inte är mottagliga för lokoregionala terapier som kirurgi eller strålning anses metastaserande och kvalificerade att delta
• Patienter med prostatakarcinom måste ha en kastrationsresistent sjukdom, det vill säga tecken på sjukdomsprogression samtidigt som de har kastratnivåer av testosteron (=< 50 ng/dL eller =< 2,0 nM) eller ett otillfredsställande svar på >= 1 månads kastration, enligt definitionen av brist. av symtomkontroll och/eller serumtumörmarkörsvar på < 20 % (bekräftat av ett andra värde som ritats en annan dag). Undantag: patienter med histologi av småcellig karcinom behöver inte ha utvecklats under tidigare behandling med androgenbrist. Alla patienter med prostatacancer (inklusive de med småcelliga karcinom) måste dock bibehålla kastratnivåer av testosteron under hela studien.
• Patienter med prostatakarcinom måste också visa AVPC:s molekylära signatur (dvs. känd förlust eller mutation [genom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierad molekylär testning genom immunhistokemi (IHC) och/eller deoxiribonukleinsyra (DNA) sekvensering i solida tumörprover och/eller i cirkulerande tumör-DNA]) i minst 2 av de följande: Tp53, RB1 och PTEN
• Patienter med njurcellscancer (RCC) måste ha haft progressiv sjukdom under eller efter behandling med minst ett antiangiogent medel och en PD-1- eller PD-L1-hämmare
• Patienter med uroteliala karcinom (UC) måste ha haft progressiv sjukdom under eller efter behandling med minst en anti-PD1- eller PD-L1-hämmare och måste tidigare ha behandlats med platinabaserad kemoterapi eller inte vara berättigade till platinabaserad kemoterapi
• Patienter med AVPC tillåts ha fått tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, men det krävs inte att de har haft det
• Bevis på sjukdomsprogression enligt definitionen av ny eller ökande mätbar och/eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST
• För patienter med AVPC kan stigande PSA-värden (minst 2 stigande värden över 3 mätningar erhållna med minst 7 dagars mellanrum med det sista resultatet är >= 1,0 ng/ml, enligt prostatacancerarbetsgrupp 3 [PCWG3]) också anses vara bevis på progressiv sjukdom för kvalificering så länge som de molekylära AVPC-kriterierna också är uppfyllda
• Om patienten har kända hjärnmetastaser, måste ha stabil neurologisk status efter lokal behandling i minst 4 veckor utan användning av steroider eller med stabil eller minskande dos på =< 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande), och måste vara utan neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar (AE)
• Återhämtning från nyligen genomförd operation, strålbehandling, kemoterapi eller annan anti-cancerterapi till baslinje eller =< grad 1 (annat än alopeci). Andra låggradiga toxiciteter (t.ex. =< grad 2 lymfopeni eller hypomagnesemi) kan tillåtas efter prövarens bedömning om den anses vara kliniskt obetydlig
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/uL (uppnås inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Trombocytantal >= 100 000/uL (erhålls inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (erhållet inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Serumkreatinin =< 2 x övre gräns för normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min enligt Cockcroft och Gault-formeln hos försökspersoner med kreatinin > 2 x ULN (erhållen inom 28 dagar före dag 1) av behandling)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN om inte tecken på Gilberts sjukdom i vilket fall < 5 x ULN (erhålls inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN utan levermetastaser; måste vara =< 5 x ULN med levermetastaser (erhållna inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 3,0 x ULN utan levermetastaser; måste vara =< 5 x ULN med levermetastaser (erhållna inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Serumalbumin >= 3 g/dL (erhållet inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 24 timmar före start av studieläkemedlets första dos av ipilimumab. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller är postmenopausala (minst 12 månader i följd utan mens utan annan medicinsk orsak)
• FCBP måste vara villig att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. uppnår en misslyckandefrekvens på < 1 % per år vid konsekvent och korrekt användning) från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter avslutad behandling. Manliga försökspersoner måste vara villiga att använda kondom från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter avslutad behandling. För en icke-gravid FCBP-partner bör preventivmedelsrekommendationer också övervägas
• Förekomst av neoplastisk sjukdom dokumenterad i bildstudier (benskanning, CT- och/eller MRI-skanning) som anses vara tillgänglig för seriella biopsier (inklusive ben och mjukvävnader)
• Patienter måste gå med på vävnadsinsamling för korrelativa studier (inklusive deltagande i PA13-0291 och PA13-0247 laboratorieprotokoll, och arkivvävnad från en tidigare biopsi eller operation för prostatacancer där tillgängligt)
• Förmåga att svälja och behålla orala mediciner
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna en institutionell granskningsnämnd (IRB) godkänd skriftligt informerat samtycke (ICF) och auktorisation som tillåter frigivning av personlig hälsoinformation inklusive genetiska tester som är relevanta för cancer
• Förmåga att följa studiebesöksschema och bedömningar

Exklusions kriterier:

• Gravid eller ammande
• Karcinomatös meningit

• Behandling med något av följande som anti-cancermedel (se Inklusionskriterier #8 angående nödvändig lösning av behandlingsrelaterade toxiciteter):

  • Tidigare behandling med en EZH2-hämmare
  • PD-1-, PD-L1-, PD-L2- eller CTLA-4-hämmare (oavsett om det är kommersiellt tillgängligt eller under prövning) inom 4 veckor före dag 1 av behandlingen
  • Monoklonal antikropp (oavsett om den är kommersiellt tillgänglig eller undersökning) inom 4 veckor före dag 1 av behandlingen
  • Undersökningsläkemedel inom 2 veckor före dag 1 av studiebehandlingen
  • Kemoterapi inom 2 veckor före dag 1 av studiebehandlingen
  • Strålbehandling eller radionuklidbehandling inom 2 veckor före dag 1 av studiebehandlingen
• Mottagande av levande virusvaccination inom 30 dagar före dag 1 av studiebehandlingen
• Obehandlade symtomatiska ryggmärgskompressioner eller hjärnmetastaser
• Upplevde en immunrelaterad biverkning (irAE) som ledde till permanent avbrott av tidigare immunterapi
• Upplevt en >= grad 3 irAE under de senaste 16 veckorna, någon grad 4 livshotande irAE (oavsett varaktighet) eller neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi (OBS: Patienter med endokrina biverkningar av vilken grad som helst tillåts att anmäla sig om de är stabilt bibehållna på lämplig ersättningsterapi, men får inte ha någon historia av binjurekris och vara asymtomatisk)
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis eller eksem som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• Kräver kronisk systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel. Inhalerade, intranasala, intraartikulära och topikala (inklusive okulära) steroider är tillåtna. Adrenal ersättningsdoser (dvs fysiologisk ersättning) > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Historik av interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT)

• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

  • Myokardinfarkt (MI)/stroke inom 6 månader före dag 1 av studiebehandlingen
  • Instabil angina inom 3 månader före dag 1 av studiebehandlingen
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) med New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4
  • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes)
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] >= 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 90 mmHg). Patienter med hypertoni i anamnesen är tillåtna förutsatt att blodtrycket kontrolleras med antihypertensiv behandling
  • Baseline 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som visar kliniskt relevanta avvikelser som kan påverka deltagarnas säkerhet eller tolkning av studieresultat (t.ex. baseline korrigerat QT [QTc] intervall > 470 msek, komplett vänster grenblock [LBBB], tecken på en akut hjärtinfarkt, ST-T-intervallförändringar som tyder på aktiv myokardischemi, andra eller tredje gradens atrioventrikulära [AV]-block eller allvarliga bradyarytmier eller takyarytmier). Om baslinjens okorrigerade QT-intervall är > 470 msek, bör detta intervall frekvenskorrigeras med Fridericia-metoden och den resulterande Fridericias korrigeringsformel (QTcF) bör användas för beslutsfattande och rapportering. Om QTc överstiger 470 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG upprepas 2 gånger till och medelvärdet av de 3 QTc- eller QRS-värdena ska användas för att fastställa deltagarens behörighet. Datortolkade EKG bör överläses av en läkare med erfarenhet av att läsa EKG innan man utesluter deltagare. Fall måste diskuteras i detalj med huvudutredaren (PI) för att bedöma behörighet
• Känd aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) screening kommer att innefatta hepatit B-ytantigen (HepBsAg) och HCV-antikropp (Ab). I närvaro av en positiv HCV Ab kommer nivåer av HCV-ribonukleinsyra (RNA) att begäras. Ett positivt HepBsAg och/eller detekterbara nivåer av HCV RNA kommer att göra patienten otillbörlig
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV1/2-antikroppar)
• Gastrointestinal (GI) störning som negativt påverkar absorptionen (t.ex. betydande tarmresektion som resulterar i korttarmsyndrom, svår diarré, krav på total parenteral nutrition [TPN])
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider, kräver aktiv behandling eller har >= 30 % sannolikhet för återfall inom 24 månader. Undantag inkluderar icke-melanom hudcancer som har genomgått potentiellt botande terapi, Ta urotelial karcinom eller kronisk lymfatisk leukemi stadium 0
• Alla andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien (t.ex. känd psykiatrisk störning, kliniskt signifikant neurologisk störning, aktiv eller okontrollerad infektion)
• Patient som inte vill eller kan följa detta studieprotokoll