Farmakodynamická ekvivalence ovčího enoxaparinu a Lovenox®

Nízkomolekulární hepariny (LMWH) se získávají z nefrakcionovaného heparinu (UFH) chemickou nebo enzymatickou depolymerizací. Enoxaparin je jedním z nejpoužívanějších LMWH a získává se alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu získaného z prasečí střevní sliznice. Na rozdíl od UFH má enoxaparin vyšší a konzistentnější biologickou dostupnost po s.c. podání ve srovnání s UFH a má delší plazmatický poločas.

Kvůli obtížím s chemickou detekcí LMWH nelze provádět konvenční farmakokinetické studie. Absorpce a eliminace LMWH jsou studovány pomocí farmakodynamických náhradních markerů, tj. anti-FXa aktivity. Měření těchto farmakodynamických aktivit se používá k porovnání biosimilárních/generických přípravků s referenčním LMWH.

Tato studie je navržena jako randomizovaná, otevřená, 2cestná zkřížená studie s jednou dávkou s alespoň 7denním vymývacím obdobím. Cílem této studie je prokázat farmakodynamickou/farmakokinetickou ekvivalenci ovčího enoxaparinu s referenčním přípravkem, originálním prasečím enoxaparinem, Lovenox® od Sanofi, a posoudit jeho bezpečnost a snášenlivost u zdravých dobrovolníků.

Testovaným lékem je ovčí enoxaparin sodný 60 mg (0,6 ml odebraný z 1,0 ml lahvičky obsahující 100 mg = 10 000 IU anti-FXa), od Metiska Farma. Mezitím je referenčním lékem enoxaparin sodný 60 mg (Lovenox® 0,6 ml předplněná injekční stříkačka obsahující 60 mg = 6 000 IU anti-FXa) od Sanofi, Francie. Léky nejsou podobné vzhledem: ovčí enoxaparin se dodává v lahvičkách, zatímco Lovenox® se dodává jako předplněné injekční stříkačky, oba se podávají jako s.c. injekce. Nezaslepený lékárník připraví studovaný lék a nezaslepený lékař injekčně podá studovaný lék.

Studijní postupy

1. V den 1 období 1 budou subjektům podány nalačno, jedna s.c. injekci testovaného nebo referenčního léku.
2. Vzorky krve pro hodnocení parametrů PD budou odebírány v obou obdobích studie v následujících časových bodech: před dávkou a 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 a 24 hodin po dávkování v den 1 (16 míst odběru vzorků).
3. Devět (9) ml krve bude odebráno z vena cubiti jehlou gauge 19 až 21 s maximálně 1 minutovým tlakem turniketem, první 3 ml krve budou odebrány do prázdné zkumavky (k vyhození) , druhé 3 ml krve budou odebrány do zkumavky pro odběr krve obsahující citrát, teofylin, adenosin a dipyridamol (CTAD zkumavka) pro anti-FXa a anti-FIIa a třetí 3 ml krve budou odebrány do citrátu trubice pro TFPI. V případě selhání odběru krve by měl flebotom změnit místo odběru krve a vyměnit použitou jehlu.
4. Subjekty se vrátí na kliniku po vymývací periodě alespoň 7 dnů a v den 1 období 2 budou překříženi, aby dostali jednu s.c. dávka alternativního léku.

Aktivita anti-FXa bude stanovena chromogenní metodou pomocí komerční soupravy (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Francie) do 4 hodin po odběru vzorku při pokojové teplotě. Mezitím bude anti-FIIa aktivita měřena chromogenní metodou pomocí komerční soupravy (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Francie) do 4 hodin po odběru vzorku při pokojové teplotě a hladiny TFPI budou měřeny pomocí komerční soupravy ELISA (Abcam PLC, Cambridge, Velká Británie).