Equivalência Farmacodinâmica da Enoxaparina Ovina com Lovenox®

As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) são derivadas da heparina não fracionada (UFH) por despolimerização química ou enzimática. A enoxaparina é uma das LMWHs mais utilizadas e é obtida pela despolimerização alcalina do éster benzílico da heparina derivado da mucosa intestinal suína. Em contraste com HNF, a enoxaparina tem biodisponibilidade mais alta e mais consistente após administração s.c. administração em comparação com HNF e tem meia-vida plasmática mais longa.

Devido às dificuldades na detecção química da HBPM, estudos farmacocinéticos convencionais não podem ser realizados. A absorção e eliminação da LMWH são estudadas usando marcadores substitutos farmacodinâmicos, ou seja, atividade anti-FXa. A medição dessas atividades farmacodinâmicas é usada para comparar os produtos biossimilares/genéricos com a HBPM de referência.

Este estudo foi concebido como um estudo randomizado, aberto, cruzado de 2 vias, estudo de dose única com pelo menos 7 dias de período de wash-out. O objetivo deste estudo é demonstrar a equivalência farmacodinâmica/farmacocinética da enoxaparina ovina ao produto de referência, o originador da enoxaparina suína, Lovenox® da Sanofi, e avaliar sua segurança e tolerabilidade em voluntários saudáveis.

A droga teste é a enoxaparina sódica ovina 60 mg (0,6 mL retirada de frasco de 1,0 mL contendo 100 mg = 10.000 UI anti-FXa), da Metiska Farma. Enquanto isso, o medicamento de referência é a enoxaparina sódica 60 mg (seringa pré-cheia Lovenox® 0,6 mL contendo 60 mg = 6.000 UI anti-FXa) da Sanofi, França. As drogas não são semelhantes na aparência: a enoxaparina ovina é fornecida em frascos, enquanto Lovenox® é fornecido como seringas pré-cheias, ambas administradas s.c. injeção. Um farmacêutico não cego preparará o medicamento do estudo e um médico não cego injetará o medicamento do estudo.

Procedimentos de estudo

1. No dia 1 do período 1, os indivíduos serão administrados em jejum, uma única injeção s.c. injeção do medicamento teste ou de referência.
2. Amostras de sangue para avaliar os parâmetros de DP serão coletadas em ambos os períodos do estudo nos seguintes momentos: pré-dose e 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 e 24 horas após a dosagem no Dia 1 (16 pontos de amostragem).
3. Serão colhidos nove (9) mL de sangue da veia cubiti com agulha de calibre 19 a 21 com pressão máxima de 1 minuto com torniquete, os primeiros 3 mL de sangue serão coletados em um tubo vazio (para ser jogado fora) , os segundos 3 mL de sangue serão coletados em um tubo de coleta de sangue contendo citrato, teofilina, adenosina e dipiridamol (tubo CTAD) para anti-FXa e anti-FIIa, e os terceiros 3 mL de sangue serão coletados em um tubo de citrato tubo para TFPI. Em caso de falha na coleta de sangue, o flebotomista deve alterar o local da coleta de sangue e trocar a agulha utilizada.
4. Os indivíduos retornarão à clínica após um período de wash-out de pelo menos 7 dias e, no dia 1 do período 2, serão cruzados para receber uma única injeção s.c. dose do medicamento alternativo.

A atividade anti-FXa será determinada por um método cromogênico usando um kit comercial (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, França) dentro de 4 horas após a coleta da amostra em temperatura ambiente. Enquanto isso, a atividade anti-FIIa será medida por um método cromogênico usando um kit comercial (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, França) dentro de 4 horas após a coleta da amostra em temperatura ambiente, e os níveis de TFPI serão medidos usando um kit ELISA comercial (Abcam PLC, Cambridge, Reino Unido).