Фармакодинамическая эквивалентность овечьего эноксапарина препарату Lovenox®

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают из нефракционированного гепарина (НФГ) путем химической или ферментативной деполимеризации. Эноксапарин является одним из наиболее широко используемых НМГ и получается путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки кишечника свиньи. В отличие от НФГ, эноксапарин имеет более высокую и более постоянную биодоступность после подкожного введения. администрации по сравнению с НФГ и имеет более длительный период полувыведения из плазмы.

Из-за трудностей химического обнаружения НМГ традиционные фармакокинетические исследования провести невозможно. Абсорбцию и элиминацию НМГ изучают с использованием фармакодинамических суррогатных маркеров, т.е. активности анти-Ха. Измерение этой фармакодинамической активности используется для сравнения биосимиляров/дженериков с эталонным НМГ.

Это исследование разработано как рандомизированное, открытое, двустороннее перекрестное исследование однократной дозы с периодом вымывания не менее 7 дней. Целью данного исследования является демонстрация фармакодинамической/фармакокинетической эквивалентности овечьего эноксапарина эталонному продукту, оригинальному свиному эноксапарину Lovenox® от Sanofi, а также оценка его безопасности и переносимости у здоровых добровольцев.

Исследуемый препарат представляет собой овечьего эноксапарина натрия 60 мг (0,6 мл взято из флакона объемом 1,0 мл, содержащего 100 мг = 10 000 МЕ анти-FXa), производства Метиска Фарма. Между тем, эталонным препаратом является эноксапарин натрия 60 мг (предварительно заполненный шприц Lovenox® 0,6 мл, содержащий 60 мг = 6000 МЕ анти-FXa) от Sanofi, Франция. Препараты не похожи друг на друга по внешнему виду: овечий эноксапарин поставляется во флаконах, тогда как Lovenox® поставляется в виде предварительно наполненных шприцев, оба подкожно. инъекция. Неслепой фармацевт будет готовить исследуемый препарат, а незаслепленный врач будет вводить исследуемый препарат.

Процедуры исследования

1. В день 1 периода 1 испытуемым натощак вводят одну подкожную дозу. инъекции тестируемого или эталонного препарата.
2. Образцы крови для оценки параметров ФД будут собираться в оба периода исследования в следующие моменты времени: до введения дозы и 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 часа после введения дозы в День-1 (16 точек отбора проб).
3. Девять (9) мл крови будет взято из кубити вены с помощью иглы от 19 до 21 калибра с максимальным 1-минутным давлением со жгутом, первые 3 мл крови будут собраны в пустую пробирку (подлежит выбрасыванию). , вторые 3 мл крови будут собраны в пробирку для сбора крови, содержащую цитрат, теофиллин, аденозин и дипиридамол (пробирка CTAD) для анти-FXa и анти-FIIa, а третьи 3 мл крови будут собраны в цитратную пробирку. трубка для TFPI. В случае неудачи при заборе крови флеботомист должен изменить место забора крови и сменить используемую иглу.
4. Субъекты вернутся в клинику после периода вымывания продолжительностью не менее 7 дней, а в день 1 периода 2 они будут переведены для получения одной подкожной инъекции. дозы альтернативного препарата.

Активность против FXa будет определяться хромогенным методом с использованием коммерческого набора (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Франция) в течение 4 часов после сбора образца при комнатной температуре. При этом активность анти-FIIa будет измеряться хромогенным методом с использованием коммерческого набора (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Франция) в течение 4 часов после сбора образца при комнатной температуре, а уровни TFPI будут измеряться с использованием коммерческого набора ELISA. (Abcam PLC, Кембридж, Великобритания).