Farmakodynamisk ekvivalens mellan fårenoxaparin och Lovenox®

Lågmolekylära hepariner (LMWH) härrör från ofraktionerat heparin (UFH) genom kemisk eller enzymatisk depolymerisation. Enoxaparin är en av de mest använda LMWH och erhålls genom alkalisk depolymerisation av heparinbensylester härrörande från tarmslemhinnan hos svin. Till skillnad från UFH har enoxaparin högre och mer konsekvent biotillgänglighet efter s.c. administrering jämfört med UFH och har längre plasmahalveringstid.

På grund av svårigheter med kemisk detektion av LMWH kan konventionella farmakokinetiska studier inte utföras. Absorption och eliminering av LMWH studeras med hjälp av farmakodynamiska surrogatmarkörer, dvs anti-FXa-aktivitet. Mätning av denna farmakodynamiska aktivitet används för att jämföra de biosimilära/generiska produkterna med referensen LMWH.

Denna studie är utformad som en randomiserad, öppen, 2-vägs cross-over, endosstudie med minst 7 dagars uttvättningsperiod. Syftet med denna studie är att visa den farmakodynamiska/farmakokinetiska ekvivalensen av fårenoxaparin med referensprodukten, ursprungsgrisenoxaparin, Lovenox® från Sanofi, och att bedöma dess säkerhet och tolerabilitet hos friska frivilliga.

Testläkemedlet är fårenoxaparinnatrium 60 mg (0,6 ml taget från 1,0 ml flaska innehållande 100 mg = 10 000 IE anti-FXa), från Metiska Farma. Samtidigt är referensläkemedlet enoxaparinnatrium 60 mg (Lovenox® 0,6 mL förfylld spruta innehållande 60 mg = 6 000 IE anti-FXa) från Sanofi, Frankrike. Läkemedlen är inte lika till utseendet: fårenoxaparin tillhandahålls i injektionsflaskor, medan Lovenox® tillhandahålls som förfyllda sprutor, båda ges som s.c. injektion. En oblindad farmaceut kommer att förbereda studieläkemedlet och en oblindad läkare kommer att injicera studieläkemedlet.

Studieprocedurer

1. På dag-1 av period 1 kommer försökspersoner att ges i fastande tillstånd, en enda s.c. injektion av testet eller referensläkemedlet.
2. Blodprover för att bedöma PD-parametrar kommer att samlas in i båda studieperioderna vid följande tidpunkter: före dos och 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 och 24 timmar efter dosering på dag 1 (16 provtagningspunkter).
3. Nio (9) ml blod kommer att tas från vena cubiti med en nål på 19 till 21 gauge med maximalt 1 minuts tryck med tourniquet, de första 3 ml blod kommer att samlas upp i ett tomt rör (som ska slängas) , kommer de andra 3 ml blod att samlas upp i ett bloduppsamlingsrör som innehåller citrat, teofyllin, adenosin och dipyridamol (CTAD-rör) för anti-FXa och anti-FIIa, och de tredje 3 ml blod kommer att samlas upp i ett citrat rör för TFPI. I händelse av misslyckande i blodtappningen bör flebotomisten byta platsen för blodtagningen och byta nål som används.
4. Försökspersoner kommer att återvända till kliniken efter en uttvättningsperiod på minst 7 dagar, och på dag 1 av period 2 kommer de att korsas över för att få en enda s.c. dos av det alternativa läkemedlet.

Anti-FXa-aktivitet kommer att bestämmas med en kromogen metod med användning av ett kommersiellt kit (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Frankrike) inom 4 timmar efter provtagning vid rumstemperatur. Samtidigt kommer anti-FIIa-aktivitet att mätas med en kromogen metod med användning av ett kommersiellt kit (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Frankrike) inom 4 timmar efter provtagning vid rumstemperatur, och TFPI-nivåer kommer att mätas med ett kommersiellt ELISA-kit (Abcam PLC, Cambridge, Storbritannien).