Equivalenza farmacodinamica dell'enoxaparina ovina rispetto a Lovenox®

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) derivano dall'eparina non frazionata (UFH) mediante depolimerizzazione chimica o enzimatica. L'enoxaparina è una delle LMWH più utilizzate ed è ottenuta dalla depolimerizzazione alcalina dell'estere benzilico dell'eparina derivato dalla mucosa intestinale dei suini. Contrariamente all'UFH, l'enoxaparina ha una biodisponibilità più elevata e più consistente dopo s.c. somministrazione rispetto all'eparina non frazionata e ha un'emivita plasmatica più lunga.

A causa delle difficoltà nel rilevamento chimico delle LMWH, non è possibile eseguire studi farmacocinetici convenzionali. L'assorbimento e l'eliminazione di LMWH sono studiati utilizzando marcatori surrogati farmacodinamici, cioè l'attività anti-FXa. La misurazione di queste attività farmacodinamiche viene utilizzata per confrontare i prodotti biosimilari/generici con le EBPM di riferimento.

Questo studio è concepito come uno studio randomizzato, in aperto, cross-over a 2 vie, a dose singola con un periodo di wash-out di almeno 7 giorni. L'obiettivo di questo studio è dimostrare l'equivalenza farmacodinamica/farmacocinetica dell'enoxaparina ovina rispetto al prodotto di riferimento, l'enoxaparina porcina originale, Lovenox® di Sanofi, e valutarne la sicurezza e la tollerabilità in volontari sani.

Il farmaco in esame è l'enoxaparina sodica ovina 60 mg (0,6 mL prelevati da un flaconcino da 1,0 mL contenente 100 mg = 10.000 UI anti-FXa), di Metiska Farma. Nel frattempo, il farmaco di riferimento è l'enoxaparina sodica 60 mg (siringa preriempita Lovenox® da 0,6 ml contenente 60 mg = 6.000 UI anti-FXa) di Sanofi, Francia. I farmaci non sono simili nell'aspetto: l'enoxaparina ovina è fornita in flaconcini, mentre Lovenox® è fornito come siringhe preriempite, entrambi sono somministrati come s.c. iniezione. Un farmacista non cieco preparerà il farmaco oggetto dello studio e un medico non cieco inietterà il farmaco oggetto dello studio.

Procedure di studio

1. Il giorno-1 del periodo 1, ai soggetti verrà somministrato a digiuno, un singolo s.c. iniezione del test o del farmaco di riferimento.
2. I campioni di sangue per valutare i parametri PD saranno raccolti in entrambi i periodi di studio nei seguenti punti temporali: pre-dose e 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 e 24 ore dopo la somministrazione del giorno 1 (16 punti di campionamento).
3. Nove (9) ml di sangue verranno prelevati dalla vena cubiti con un ago da 19 a 21 gauge con una pressione massima di 1 minuto con laccio emostatico, i primi 3 ml di sangue verranno raccolti in un tubo vuoto (da buttare via) , i secondi 3 mL di sangue saranno raccolti in una provetta per la raccolta del sangue contenente citrato, teofillina, adenosina e dipiridamolo (provetta CTAD) per anti-FXa e anti-FIIa, e i terzi 3 mL di sangue saranno raccolti in un citrato tubo per TFPI. In caso di fallimento nel prelievo di sangue, il flebotomo dovrebbe cambiare il sito del prelievo di sangue e cambiare l'ago utilizzato.
4. I soggetti torneranno in clinica dopo un periodo di wash-out di almeno 7 giorni e il giorno 1 del periodo 2 verranno trasferiti per ricevere un singolo s.c. dose del farmaco alternativo.

L'attività anti-FXa sarà determinata con un metodo cromogenico utilizzando un kit commerciale (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Francia) entro 4 ore dalla raccolta del campione a temperatura ambiente. Nel frattempo, l'attività anti-FIIa sarà misurata con un metodo cromogenico utilizzando un kit commerciale (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Francia) entro 4 ore dalla raccolta del campione a temperatura ambiente, e i livelli di TFPI saranno misurati utilizzando un kit ELISA commerciale (Abcam PLC, Cambridge, Regno Unito).