Equivalencia farmacodinámica de enoxaparina ovina con Lovenox®

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se derivan de la heparina no fraccionada (UFH) por despolimerización química o enzimática. La enoxaparina es una de las HBPM más utilizadas y se obtiene por despolimerización alcalina del éster bencílico de heparina derivado de la mucosa intestinal porcina. En contraste con la HNF, la enoxaparina tiene una biodisponibilidad más alta y más consistente después de la administración s.c. administración en comparación con la HNF y tiene una vida media plasmática más larga.

Debido a las dificultades en la detección química de HBPM, no se pueden realizar estudios farmacocinéticos convencionales. La absorción y eliminación de LMWH se estudian utilizando marcadores sustitutos farmacodinámicos, es decir, actividad anti-FXa. La medición de estas actividades farmacodinámicas se utiliza para comparar los productos biosimilares/genéricos con la HBPM de referencia.

Este estudio está diseñado como un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, cruzado de 2 vías, de dosis única con un período de lavado de al menos 7 días. El objetivo de este estudio es demostrar la equivalencia farmacodinámica/farmacocinética de la enoxaparina ovina con el producto de referencia, la enoxaparina porcina original, Lovenox® de Sanofi, y evaluar su seguridad y tolerabilidad en voluntarios sanos.

El fármaco de prueba es enoxaparina sódica ovina 60 mg (0,6 ml tomados de un vial de 1,0 ml que contiene 100 mg = 10.000 UI anti-FXa), de Metiska Farma. Mientras tanto, el fármaco de referencia es la enoxaparina sódica de 60 mg (jeringa precargada Lovenox® de 0,6 ml que contiene 60 mg = 6000 UI de anti-FXa) de Sanofi, Francia. Los medicamentos no tienen una apariencia similar: la enoxaparina ovina se suministra en viales, mientras que Lovenox® se suministra en jeringas precargadas, ambos se administran por vía s.c. inyección. Un farmacéutico no cegado preparará el fármaco del estudio y un médico no cegado inyectará el fármaco del estudio.

Procedimientos de estudio

1. El día 1 del período 1, los sujetos recibirán en ayunas una sola inyección s.c. inyección del fármaco de prueba o de referencia.
2. Se recolectarán muestras de sangre para evaluar los parámetros de DP en ambos períodos de estudio en los siguientes momentos: antes de la dosis y 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 y 24 horas después de la dosificación del día 1 (16 puntos de muestreo).
3. Se extraerán nueve (9) mL de sangre de vena cubiti con una aguja de calibre 19 a 21 con una presión máxima de 1 minuto con torniquete, los primeros 3 mL de sangre se recolectarán en un tubo vacío (para desechar) , los segundos 3 mL de sangre se recolectarán en un tubo de recolección de sangre que contiene citrato, teofilina, adenosina y dipiridamol (tubo CTAD) para anti-FXa y anti-FIIa, y los terceros 3 mL de sangre se recolectarán en un tubo de citrato tubo para TFPI. En caso de falla en la extracción de sangre, el flebotomista debe cambiar el sitio de extracción de sangre y cambiar la aguja utilizada.
4. Los sujetos regresarán a la clínica después de un período de lavado de al menos 7 días, y el día 1 del período 2, se cruzarán para recibir una sola inyección s.c. dosis del fármaco alternativo.

La actividad anti-FXa se determinará mediante un método cromogénico utilizando un kit comercial (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Francia) dentro de las 4 horas posteriores a la recolección de la muestra a temperatura ambiente. Mientras tanto, la actividad anti-FIIa se medirá mediante un método cromogénico usando un kit comercial (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Francia) dentro de las 4 horas posteriores a la recolección de la muestra a temperatura ambiente, y los niveles de TFPI se medirán usando un kit ELISA comercial. (Abcam PLC, Cambridge, Reino Unido).