Pharmakodynamische Äquivalenz von Ovinem Enoxaparin zu Lovenox®

Niedermolekulare Heparine (LMWHs) werden aus unfraktioniertem Heparin (UFH) durch chemische oder enzymatische Depolymerisation gewonnen. Enoxaparin ist eines der am häufigsten verwendeten LMWHs und wird durch alkalische Depolymerisation von Heparinbenzylester gewonnen, der aus Schweinedarmschleimhaut gewonnen wird. Im Gegensatz zu UFH hat Enoxaparin eine höhere und konsistentere Bioverfügbarkeit nach s.c. Verabreichung im Vergleich zu UFH und hat eine längere Plasmahalbwertszeit.

Aufgrund von Schwierigkeiten beim chemischen Nachweis von LMWH können herkömmliche pharmakokinetische Studien nicht durchgeführt werden. Die Absorption und Elimination von LMWH werden unter Verwendung pharmakodynamischer Surrogatmarker, d. h. der Anti-FXa-Aktivität, untersucht. Die Messung dieser pharmakodynamischen Aktivitäten wird verwendet, um die Biosimilars/Generika mit dem Referenz-LMWH zu vergleichen.

Diese Studie ist als randomisierte, unverblindete, 2-Wege-Crossover-Einzeldosisstudie mit einer Auswaschphase von mindestens 7 Tagen konzipiert. Das Ziel dieser Studie ist es, die pharmakodynamische/pharmakokinetische Äquivalenz von Enoxaparin aus Schafen mit dem Referenzprodukt, dem ursprünglichen Schweine-Enoxaparin, Lovenox® von Sanofi, zu demonstrieren und seine Sicherheit und Verträglichkeit bei gesunden Probanden zu bewerten.

Das Testarzneimittel ist Schaf-Enoxaparin-Natrium 60 mg (0,6 ml aus einem 1,0-ml-Fläschchen mit 100 mg = 10.000 IE Anti-FXa) von Metiska Farma. Das Referenzarzneimittel ist Enoxaparin-Natrium 60 mg (Lovenox® 0,6 ml Fertigspritze mit 60 mg = 6.000 IE Anti-FXa) von Sanofi, Frankreich. Die Medikamente sehen nicht ähnlich aus: Schaf-Enoxaparin wird in Fläschchen geliefert, während Lovenox® als vorgefüllte Spritzen geliefert wird, beide werden als s.c. verabreicht. Injektion. Ein unverblindeter Apotheker bereitet das Studienmedikament vor und ein unverblindeter Arzt injiziert das Studienmedikament.

Studienablauf

1. Am Tag 1 von Periode 1 wird den Probanden im nüchternen Zustand eine einzelne s.c. Injektion des Tests oder des Referenzarzneimittels.
2. Blutproben zur Beurteilung der PD-Parameter werden in beiden Studienzeiträumen zu folgenden Zeitpunkten entnommen: vor der Dosisgabe und 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag-1 (16 Probenahmepunkte).
3. Neun (9) ml Blut werden aus der Vena cubiti mit einer Nadel von 19 bis 21 Gauge mit maximal 1 Minute Druck mit Tourniquet entnommen, die ersten 3 ml Blut werden in einem leeren Röhrchen gesammelt (zum Wegwerfen). , die zweiten 3 ml Blut werden in einem Blutentnahmeröhrchen mit Citrat, Theophyllin, Adenosin und Dipyridamol (CTAD-Röhrchen) für Anti-FXa und Anti-FIIa gesammelt, und die dritten 3 ml Blut werden in einem Citrat gesammelt Rohr für TFPI. Falls die Blutentnahme fehlschlägt, sollte der Phlebotomist die Stelle der Blutentnahme und die verwendete Nadel wechseln.
4. Die Probanden kehren nach einer Auswaschphase von mindestens 7 Tagen in die Klinik zurück, und am Tag 1 von Phase 2 werden sie überquert, um eine einzelne s.c. Dosis des alternativen Medikaments.

Die Anti-FXa-Aktivität wird durch ein chromogenes Verfahren unter Verwendung eines kommerziellen Kits (STA-Liquid Anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Frankreich) innerhalb von 4 Stunden nach Probenentnahme bei Raumtemperatur bestimmt. In der Zwischenzeit wird die Anti-FIIa-Aktivität durch ein chromogenes Verfahren unter Verwendung eines kommerziellen Kits (Biophen Anti-FIIa, STA Compact Max, Frankreich) innerhalb von 4 Stunden nach der Probenentnahme bei Raumtemperatur gemessen, und die TFPI-Spiegel werden unter Verwendung eines kommerziellen ELISA-Kits gemessen (Abcam PLC, Cambridge, UK).