Farmacodynamische gelijkwaardigheid van schapenenoxaparine aan Lovenox®

Heparines met een laag molecuulgewicht (LMWH's) zijn afgeleid van niet-gefractioneerde heparine (UFH) door chemische of enzymatische depolymerisatie. Enoxaparine is een van de meest gebruikte LMWH's en wordt verkregen door alkalische depolymerisatie van heparinebenzylester afkomstig uit de darmmucosa van varkens. In tegenstelling tot UFH heeft enoxaparine een hogere en consistentere biologische beschikbaarheid na s.c. toediening in vergelijking met UFH en heeft een langere plasmahalfwaardetijd.

Vanwege moeilijkheden bij de chemische detectie van LMWH kunnen conventionele farmacokinetische onderzoeken niet worden uitgevoerd. De absorptie en eliminatie van LMWH worden bestudeerd met behulp van farmacodynamische surrogaatmarkers, d.w.z. anti-FXa-activiteit. Meting van deze farmacodynamische activiteiten wordt gebruikt om de biosimilar/generieke producten te vergelijken met de referentie LMWH.

Deze studie is opgezet als een gerandomiseerde, open-label, 2-weg cross-over studie met enkelvoudige dosis met een uitwasperiode van ten minste 7 dagen. Het doel van deze studie is om de farmacodynamische / farmacokinetische gelijkwaardigheid van schapen-enoxaparine met het referentieproduct, de originele varkens-enoxaparine, Lovenox® van Sanofi, aan te tonen en om de veiligheid en verdraagbaarheid ervan bij gezonde vrijwilligers te beoordelen.

Het testgeneesmiddel is schapen-enoxaparine-natrium 60 mg (0,6 ml genomen uit een injectieflacon van 1,0 ml met 100 mg = 10.000 IE anti-FXa), van Metiska Farma. Ondertussen is het referentiegeneesmiddel enoxaparine-natrium 60 mg (Lovenox® 0,6 ml voorgevulde spuit met 60 mg = 6.000 IE anti-FXa) van Sanofi, Frankrijk. De medicijnen lijken qua uiterlijk niet op elkaar: enoxaparine van schapen wordt geleverd in injectieflacons, terwijl Lovenox® wordt geleverd als voorgevulde spuiten, beide worden toegediend als s.c. injectie. Een niet-geblindeerde apotheker bereidt het onderzoeksgeneesmiddel voor en een niet-geblindeerde arts injecteert het onderzoeksgeneesmiddel.

Studie procedures

1. Op dag 1 van periode 1 krijgen proefpersonen in nuchtere toestand een enkele s.c. injectie van de test of het referentiegeneesmiddel.
2. Bloedmonsters om PD-parameters te beoordelen zullen in beide studieperioden op de volgende tijdstippen worden afgenomen: pre-dosis, en 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 en 24 uur na dosering op dag 1 (16 monsternamepunten).
3. Er wordt negen (9) ml bloed uit vena cubiti afgenomen met een naald van 19 tot 21 gauge met maximaal 1 minuut druk met tourniquet, de eerste 3 ml bloed wordt opgevangen in een lege buis (om weg te gooien) , wordt de tweede 3 ml bloed verzameld in een bloedafnamebuis met citraat, theofylline, adenosine en dipyridamol (CTAD-buis) voor anti-FXa en anti-FIIa, en de derde 3 ml bloed wordt verzameld in een citraat buis voor TFPI. Als de bloedafname mislukt, moet de aderlatingsspecialist de plaats van bloedafname veranderen en de gebruikte naald vervangen.
4. Proefpersonen keren terug naar de kliniek na een wash-outperiode van ten minste 7 dagen en op dag 1 van periode 2 worden ze overgezet om een ​​enkele s.c. dosis van het alternatieve medicijn.

Anti-FXa-activiteit zal worden bepaald door een chromogene methode met behulp van een in de handel verkrijgbare kit (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Frankrijk) binnen 4 uur na monsterafname bij kamertemperatuur. Ondertussen zal anti-FIIa-activiteit worden gemeten met een chromogene methode met behulp van een in de handel verkrijgbare kit (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Frankrijk) binnen 4 uur na monsterafname bij kamertemperatuur, en TFPI-niveaus zullen worden gemeten met een in de handel verkrijgbare ELISA-kit (Abcam PLC, Cambridge, VK).