Farmakodynamisk ækvivalens mellem fåreenoxaparin og Lovenox®

Lavmolekylære hepariner (LMWH'er) er afledt af ufraktioneret heparin (UFH) ved kemisk eller enzymatisk depolymerisation. Enoxaparin er en af ​​de mest udbredte LMWH'er og opnås ved alkalisk depolymerisering af heparinbenzylester afledt af tarmslimhinden hos svin. I modsætning til UFH har enoxaparin højere og mere konsistent biotilgængelighed efter s.c. administration sammenlignet med UFH og har længere plasmahalveringstid.

På grund af vanskeligheder med kemisk påvisning af LMWH kan konventionelle farmakokinetiske undersøgelser ikke udføres. LMWH absorption og elimination studeres ved hjælp af farmakodynamiske surrogatmarkører, dvs. anti-FXa aktivitet. Måling af disse farmakodynamiske aktiviteter bruges til at sammenligne de biosimilære/generiske produkter med referencen LMWH.

Dette studie er designet som et randomiseret, åbent, 2-vejs cross-over, enkeltdosis studie med en udvaskningsperiode på mindst 7 dage. Formålet med denne undersøgelse er at demonstrere den farmakodynamiske/farmakokinetiske ækvivalens af fåreenoxaparin til referenceproduktet, originalen af ​​svineenoxaparin, Lovenox® fra Sanofi, og at vurdere dets sikkerhed og tolerabilitet hos raske frivillige.

Testlægemidlet er enoxaparin-natrium fra fåre 60 mg (0,6 ml taget fra 1,0 ml hætteglas indeholdende 100 mg = 10.000 IE anti-FXa), fra Metiska Farma. I mellemtiden er referencelægemidlet enoxaparinnatrium 60 mg (Lovenox® 0,6 mL forfyldt sprøjte indeholdende 60 mg = 6.000 IE anti-FXa) fra Sanofi, Frankrig. Lægemidlerne er ikke ens i udseende: fåreenoxaparin leveres i hætteglas, hvorimod Lovenox® leveres som fyldte sprøjter, begge gives som s.c. indsprøjtning. En ublindet farmaceut vil forberede undersøgelseslægemidlet, og en ublindet læge vil injicere undersøgelsesmidlet.

Studieprocedurer

1. På dag-1 i periode 1 vil forsøgspersoner blive givet i fastende tilstand, en enkelt s.c. injektion af testen eller referencelægemidlet.
2. Blodprøver til vurdering af PD-parametre vil blive indsamlet i begge undersøgelsesperioder på følgende tidspunkter: præ-dosis og 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 og 24 timer efter dosering på dag-1 (16 prøveudtagningspunkter).
3. Ni (9) mL blod vil blive udtaget fra vena cubiti med en nål på 19 til 21 gauge med et maksimum på 1 minuts tryk med tourniquet, de første 3 mL blod vil blive opsamlet i et tomt rør (skal smides væk) , vil de anden 3 mL blod blive opsamlet i et blodopsamlingsrør indeholdende citrat, theophyllin, adenosin og dipyridamol (CTAD-rør) til anti-FXa og anti-FIIa, og de tredje 3 mL blod vil blive opsamlet i et citrat rør til TFPI. I tilfælde af svigt i blodudtagningen, bør phlebotomist ændre stedet for blodudtagning og ændre den anvendte nål.
4. Forsøgspersoner vil vende tilbage til klinikken efter en udvaskningsperiode på mindst 7 dage, og på dag-1 i periode 2 vil de blive krydset over for at modtage en enkelt s.c. dosis af det alternative lægemiddel.

Anti-FXa-aktivitet vil blive bestemt ved en kromogen metode ved anvendelse af et kommercielt kit (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Frankrig) inden for 4 timer efter prøvetagning ved stuetemperatur. I mellemtiden vil anti-FIIa-aktivitet blive målt ved en kromogen metode ved hjælp af et kommercielt kit (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Frankrig) inden for 4 timer efter prøvetagning ved stuetemperatur, og TFPI-niveauer vil blive målt ved hjælp af et kommercielt ELISA-kit (Abcam PLC, Cambridge, Storbritannien).