Farmakodynamisk ekvivalens av Ovint Enoxaparin til Lovenox®

Hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er avledet fra ufraksjonert heparin (UFH) ved kjemisk eller enzymatisk depolymerisering. Enoksaparin er en av de mest brukte LMWHene og oppnås ved alkalisk depolymerisering av heparinbenzylester avledet fra tarmslimhinnen fra svin. I motsetning til UFH har enoksaparin høyere og mer konsistent biotilgjengelighet etter s.c. administrering sammenlignet med UFH og har lengre plasmahalveringstid.

På grunn av vanskeligheter med kjemisk påvisning av LMWH, kan konvensjonelle farmakokinetiske studier ikke utføres. LMWH-absorpsjon og eliminering studeres ved bruk av farmakodynamiske surrogatmarkører, dvs. anti-FXa-aktivitet. Måling av disse farmakodynamiske aktivitetene brukes til å sammenligne de biotilsvarende/generiske produktene med referansen LMWH.

Denne studien er designet som en randomisert, åpen, 2-veis cross-over, enkeltdosestudie med minst 7 dagers utvaskingsperiode. Målet med denne studien er å demonstrere den farmakodynamiske / farmakokinetiske ekvivalensen av enoksaparin fra ovine til referanseproduktet, opphavsmannen til svineenoksaparin, Lovenox® fra Sanofi, og å vurdere dets sikkerhet og toleranse hos friske frivillige.

Testmedikamentet er 60 mg av enoksaparinnatrium fra en (0,6 ml tatt fra 1,0 ml hetteglass som inneholder 100 mg = 10 000 IE anti-FXa), fra Metiska Farma. I mellomtiden er referansemedikamentet enoksaparinnatrium 60 mg (Lovenox® 0,6 mL ferdigfylt sprøyte som inneholder 60 mg = 6000 IE anti-FXa) fra Sanofi, Frankrike. Legemidlene er ikke like i utseende: ovine enoxaparin leveres i hetteglass, mens Lovenox® leveres som ferdigfylte sprøyter, begge gis som s.c. injeksjon. En ublindet farmasøyt vil forberede studiemedikamentet, og en ublindet lege vil injisere studiemedisinen.

Studieprosedyrer

1. På dag-1 i periode 1 vil forsøkspersonene bli gitt i fastende tilstand, en enkelt s.c. injeksjon av testen eller referansemedisinen.
2. Blodprøver for å vurdere PD-parametere vil bli samlet inn i begge studieperiodene på følgende tidspunkt: førdose og 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 og 24 timer etter dosering på dag-1 (16 prøvetakingspunkter).
3. Ni (9) mL blod vil bli trukket fra vena cubiti med en nål på 19 til 21 gauge med maksimalt 1 minutts trykk med tourniquet, de første 3 mL blod vil bli samlet i et tomt rør (som skal kastes) , vil de andre 3 ml blod samles i et blodprøverør som inneholder sitrat, teofyllin, adenosin og dipyridamol (CTAD-rør) for anti-FXa og anti-FIIa, og de tredje 3 ml blod samles i et sitrat rør for TFPI. Ved svikt i bloduttak, bør phlebotomist endre stedet for bloduttak og endre nålen som brukes.
4. Forsøkspersonene vil returnere til klinikken etter en utvaskingsperiode på minst 7 dager, og på dag 1 i periode 2 vil de bli krysset over for å motta en enkelt s.c. dose av det alternative stoffet.

Anti-FXa-aktivitet vil bli bestemt ved en kromogen metode ved bruk av et kommersielt sett (STA-Liquid anti-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Frankrike) innen 4 timer etter prøvetaking ved romtemperatur. I mellomtiden vil anti-FIIa-aktivitet bli målt ved hjelp av en kromogen metode ved bruk av et kommersielt sett (Biophen anti-FIIa, STA Compact Max, Frankrike) innen 4 timer etter prøvetaking ved romtemperatur, og TFPI-nivåer vil bli målt ved bruk av et kommersielt ELISA-sett (Abcam PLC, Cambridge, Storbritannia).