Równoważność farmakodynamiczna owczej enoksaparyny z Lovenoxem®

Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) uzyskuje się z heparyny niefrakcjonowanej (UFH) w drodze depolimeryzacji chemicznej lub enzymatycznej. Enoksaparyna jest jedną z najczęściej stosowanych LMWH i jest otrzymywana przez zasadową depolimeryzację estru benzylowego heparyny pochodzącego z błony śluzowej jelita świni. W przeciwieństwie do UFH, enoksaparyna ma wyższą i bardziej stałą biodostępność po podaniu podskórnym. w porównaniu z UFH i ma dłuższy okres półtrwania w osoczu.

Ze względu na trudności w chemicznym wykrywaniu LMWH nie można przeprowadzić konwencjonalnych badań farmakokinetycznych. Wchłanianie i eliminacja LMWH jest badana przy użyciu zastępczych markerów farmakodynamicznych, tj. aktywności anty-FXa. Pomiar tej aktywności farmakodynamicznej służy do porównania produktów biopodobnych/generycznych z referencyjnymi LMWH.

To badanie jest zaprojektowane jako randomizowane, otwarte, dwukierunkowe, krzyżowe badanie z pojedynczą dawką z co najmniej 7-dniowym okresem wypłukiwania. Celem tego badania jest wykazanie równoważności farmakodynamicznej/farmakokinetycznej enoksaparyny owczej z produktem referencyjnym, oryginalną enoksaparyną wieprzową, Lovenox® firmy Sanofi, oraz ocena jej bezpieczeństwa i tolerancji u zdrowych ochotników.

Badanym lekiem jest owcza enoksaparyna sodowa 60 mg (0,6 ml pobrana z 1,0 ml fiolki zawierającej 100 mg = 10 000 IU anty-FXa), z Metiska Farma. Tymczasem lekiem referencyjnym jest enoksaparyna sodowa 60 mg (ampułkostrzykawka Lovenox® 0,6 ml zawierająca 60 mg = 6000 IU anty-FXa) firmy Sanofi, Francja. Leki nie mają podobnego wyglądu: enoksaparyna owcza jest dostarczana w fiolkach, natomiast Lovenox® jest dostarczany w ampułko-strzykawkach, oba są podawane s.c. zastrzyk. Nieoślepiony farmaceuta przygotuje badany lek, a nieoślepiony lekarz wstrzyknie badany lek.

Procedury studiów

1. W dniu 1 okresu 1, pacjentom zostanie podany na czczo pojedyncza s.c. wstrzyknięcie badanego lub leku referencyjnego.
2. Próbki krwi do oceny parametrów PD będą pobierane w obu okresach badań w następujących punktach czasowych: przed podaniem dawki oraz 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 i 24 godziny po podaniu w dniu 1 (16 punktów pobierania próbek).
3. Dziewięć (9) ml krwi zostanie pobrane z żyły łokciowej igłą o rozmiarze od 19 do 21 G przy maksymalnym nacisku przez 1 minutę z opaską uciskową, pierwsze 3 ml krwi zostaną pobrane do pustej probówki (do wyrzucenia) , drugie 3 ml krwi zostanie pobrane do probówki do pobierania krwi zawierającej cytrynian, teofilinę, adenozynę i dipirydamol (probówka CTAD) na anty-FXa i anty-FIIa, a trzecie 3 ml krwi zostanie pobrane do cytrynianu rurka do TFPI. W przypadku niepowodzenia pobierania krwi flebotomista powinien zmienić miejsce pobrania krwi i zmienić używaną igłę.
4. Pacjenci powrócą do kliniki po okresie wypłukiwania wynoszącym co najmniej 7 dni, a pierwszego dnia okresu 2 zostaną przeniesieni, aby otrzymać pojedyncze s.c. dawka alternatywnego leku.

Aktywność anty-FXa zostanie określona metodą chromogenną przy użyciu komercyjnego zestawu (STA-Liquid anty-FXa, Diagnostica Stago S.A.S, Francja) w ciągu 4 godzin po pobraniu próbki w temperaturze pokojowej. W międzyczasie aktywność anty-FIIa zostanie zmierzona metodą chromogenną przy użyciu komercyjnego zestawu (Biophen anty-FIIa, STA Compact Max, Francja) w ciągu 4 godzin po pobraniu próbki w temperaturze pokojowej, a poziomy TFPI zostaną zmierzone przy użyciu komercyjnego zestawu ELISA (Abcam PLC, Cambridge, Wielka Brytania).