Epetraborol u pacientů s plicním onemocněním způsobeným Mycobacterium abscessus (REBOUND)

Kritéria zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let a starší.
2. Ochotní a schopní poskytnout písemný informovaný souhlas.

3. Pacienti s plicním onemocněním MABc, kteří splňují následující (a) Mikrobiologická, (b) Klinická, (c) Radiologická kritéria:

   a. Mikrobiologická kritéria: i. Dokumentace alespoň 1 předstudijního respiračního vzorku pozitivního na MABc (sputum nebo hluboký bronchiální vzorek) odebraného podle standardní péče do 6 měsíců před podepsáním souhlasu.
   ii. Alespoň 1 screeningový vzorek expektorovaného nebo indukovaného sputa pozitivní na MABc.
   b. Klinická kritéria: Alespoň 2 z následujících pacientem hlášených klinických příznaků: i. Bolest na hrudi ii. Chronický kašel iii. Vykašlávání krve iv. Únava v. Horečka (dokumentovaná teploměrem) vi. Produkce hlenu (sputa) vii. Noční pocení (prolévavý pot bez jiné zjevné etiologie, např. perimenopauzální) viii. Snížená chuť k jídlu ix. Dušnost x. Úbytek hmotnosti (neúmyslný, více než 5 % obvyklé hmotnosti za 6 až 12 měsíců).
   c. Radiologická kritéria: Nekontrastní CT vyšetření hrudníku do 4 měsíců před podepsáním ICF (předstudijní CT hrudníku) nebo během screeningového období (screeningové CT hrudníku) s abnormalitami konzistentními s MABc-LD podle místního posouzení (např. vyšetřovatelem nebo místním radiologem).

4. Pacienti, u kterých podle názoru vyšetřovatele nebude nutné zahájit léčbu MABc-LD antibiotickou terapií podle doporučených postupů v následujících 6 měsících a u nichž je zpoždění za účelem účasti pacienta v placebem kontrolované klinické studii považováno za rozumné a klinicky přijatelné.

5. Pacienti ochotní dodržovat všechny studijní aktivity a procedury po celou dobu trvání studie.

   1. Pacienti musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce, pokud je to aplikovatelné, a to následovně: Ženy s reprodukčním potenciálem (FOCPs; definováno v Dodatku 1, Požadavky na antikoncepci) se musí zavést buď k sexuální abstinenci, nebo k používání alespoň 2 lékařsky uznávaných, účinných metod antikoncepce (definováno v Požadavcích na antikoncepci) od screeningu až po návštěvu EOS.
   2. Muži sexuálně aktivní s FOCP musí souhlasit s používáním účinné bariérové metody antikoncepce (definováno v Požadavcích na antikoncepci) od screeningu až po návštěvu EOS.
6. Pacienti, u nichž podle úsudku vyšetřovatele lze očekávat přežití s pokračující antimykobakteriální terapií a vhodnou podpůrnou péčí od screeningu až po návštěvu LFU.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s přítomností jakéhokoli podezření nebo potvrzeného onemocnění či stavu při screeningu nebo v době randomizace, které podle názoru vyšetřovatele může zkreslit hodnocení klinické odpovědi založené na příznacích, včetně, ale ne omezeno na následující:

   • Radiologická přítomnost kavitárního onemocnění (definováno jako pacient s jednou nebo více dutinami o vnitřním průměru >2 cm)
   • Cystická fibróza nebo jiné dědičné poruchy funkce řasinek dýchacích cest (např. primární ciliární dyskineze)
   • Aktivní alergická bronchopulmonální mykóza
   • Plánovaná nebo očekávaná plicní operace k léčbě plicního onemocnění MABc
   • Diseminovaná infekce MABc nebo jiný známý nebo podezřelý mimoplicní zdroj infekce (např. infekční endokarditida, osteomyelitida, meningitida nebo infekce močových cest) vyžadující nestudijní antimikrobiální terapii
   • Současná plicní infekce vyžadující antimikrobiální terapii, včetně infekce způsobené houbami, viry, ne-MABc mykobakteriemi (např. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii) nebo jinými bakteriemi (např. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Poznámka: Pacienti s plicním onemocněním MABc a současnou ne-MABc plicní infekcí vyžadující antimikrobiální terapii musí dokončit antimikrobiální léčbu ne-MABc infekce před randomizací.
   Pacienti s kulturami respiračních vzorků obsahujícími růst ne-MABc organismů, které vyšetřovatel považuje za kolonizátory dýchacích cest a kteří nevyžadují ani nedostávají specifickou antimikrobiální terapii, mohou zůstat způsobilí.
   Vyšetřovatel by měl takové případy před randomizací prodiskutovat s hlavním vyšetřovatelem studie a v zdrojovém dokumentu uvést odůvodnění způsobilosti pro studii.

2. Pacienti užívající brensocatib, kteří nebyli na stabilní dávce alespoň 12 týdnů.
3. Pacienti s aktivním plicním malignitním onemocněním (primárním nebo metastatickým) nebo jakýmkoli maligním onemocněním, které vyžadovalo nebo by vyžadovalo chemoterapii nebo radiační terapii do 1 roku před randomizací až po návštěvu LFU.
4. Pacienti s clearance kreatininu (CrCl) <30 ml/min, odhadnutou podle Cockcroft-Gaultova vzorce, při screeningu: Odhadnutá CrCl (ml/min) = (140 - věk [roky]) × skutečná tělesná hmotnost [kg] × [0,85 pokud žena]) / (72 × sérový kreatinin [mg/dl]).

5. Pacienti s některým z následujících hematologických nálezů:

   1. Hemoglobin <11,0 g/dl nebo <6,83 mmol/l.
   2. Darování krve nebo plazmy do 28 dnů před randomizací; nebo symptomatická ztráta krve nebo krvácení do 28 dnů před randomizací.
   3. Předexistující (vrozená nebo získaná) porucha hematopoézy, která by mohla výrazně zhoršit účinek EBO na hladiny hemoglobinu nebo potenciálně zabránit obnově hemoglobinu po ukončení léčby, například talasémie, srpkovitá anémie, hemolytická anémie, dědičné syndromy selhání kostní dřeně, myelodysplastické nebo myeloproliferativní poruchy, transplantace kostní dřeně.
6. Pacienti s těžkou hemoptýzou do 28 dnů před randomizací, definovanou jako >100 ml (přibližně >7 lžic krve) v jakémkoli 24hodinovém období.
7. Pacienti s těžkou jaterní nedostatečností, prokazatelnou alaninaminotransferázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) >3 × horní hranice normálu (ULN) nebo celkovým bilirubinem >2 × ULN, nebo klinickými příznaky cirhózy nebo terminálního jaterního onemocnění (např. ascites, jaterní encefalopatie).
8. Pacientky těhotné nebo kojící.
9. Pacienti s průměrným korigovaným QT intervalem pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >500 ms na základě 12svodového EKG při screeningu.

10. Pacienti s imunodeficiencí nebo imunokompromitovaným stavem a rizikem oportunní plicní infekce, včetně:

    • Anamnéza transplantace plic
    • Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) plus buď aktivní onemocnění definující AIDS v posledních 12 měsících, nebo známý počet CD4 buněk <200/mm3 v posledních 12 měsících
    • Neutropenie při screeningu (absolutní počet neutrofilů <1000 neutrofilů/mm3)
    • Užívání imunosupresivní terapie při screeningu, která podle názoru vyšetřovatele může pacienta vystavit riziku oportunní plicní infekce, včetně léků proti odmítnutí transplantátu a chronických systémových kortikosteroidů definovaných jako ≥15 mg/den prednizonu nebo systémového ekvivalentu po dobu >4 týdnů.
11. Pacienti s očekávaným zahájením nové nestudijní antimykobakteriální terapie, která má být podávána kdykoli mezi screeningem a EOT.
12. Pacienti, kteří se účastnili klinické studie s vyšetřovaným přípravkem do 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před screeningem.
13. Pacienti s jakoukoli předchozí expozicí epetraborolu.
14. Pacienti s jakýmkoli stavem, který podle názoru vyšetřovatele narušuje schopnost bezpečně dokončit studii nebo dodržovat studijní požadavky, včetně neschopnosti nebo neochoty pacienta dodržet všechna studijní hodnocení a návštěvy.
15. Pacienti s přecitlivělostí na jakoukoli pomocnou látku EBO (např. mikrokrystalickou celulózu, koloidní oxid křemičitý, kroskarmelózu sodnou, stearan hořečnatý, polyvinylalkohol, oxid titaničitý, polyethylenglykol, mastek).
16. Pacienti s anamnézou eosinofilní intersticiální pneumonitidy.

Pro účely způsobilosti mohou být vitální funkce, klinické laboratorní testy a EKG opakovány jednou, pokud je při počátečním odečtu během screeningu pozorován abnormální výsledek.