Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti kabozantinibu u pacientů s hepatocelulárním karcinomem a poruchou funkce jater (CaboCHILD)

Hlavní kritéria zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18
3. Histologická/cytologická nebo neinvazivní (podle doporučení EASL/AASLD) diagnostika HCC
4. Dostupnost nedávných (až 28 dní starých) CT/MRI snímků hrudníku a břicha
5. HCC subjektu není přístupný kurativnímu léčebnému přístupu (např. transplantaci, operaci, radiofrekvenční ablaci) odpovídajícímu BCLC klasifikaci B/C
6. Progrese nebo toxicity po jedné předchozí systémové léčbě HCC
7. Zotavení na ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
9. Adekvátní hematologická funkce založená na splnění následujících laboratorních kritérií během 7 dnů před zařazením do studie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/l); krevní destičky ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 109/L); hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)
10. Přiměřená funkce ledvin na základě splnění následujících laboratorních kritérií během 7 dnů před zařazením do studie: sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy rovnice)
11. Funkce jater Child-Pugh (CP) skóre B7-8
12. ALBI (albumin-bilirubin) stupeň 1-2
13. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 7,0 × horní hranice normálu (ULN) během 7 dnů před zařazením
14. Antivirová terapie podle místní standardní péče v případě aktivní infekce hepatitidou B (HBV).
15. Schopnost porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je (např. dostatečná znalost německého jazyka pro zodpovězení dotazníků, schopnost polykat neporušené tablety).

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
2. Příjem více než 1 předchozí systémové léčby pokročilého HCC. Další předchozí systémové terapie používané jako adjuvantní terapie jsou povoleny.
3. Jakýkoli typ protirakovinného činidla (včetně výzkumného) během 2 týdnů před zařazením
4. Radiační terapie během 4 týdnů (2 týdny pro ozařování kostních metastáz) nebo léčba radionuklidy (např. I-131 nebo Y-90) během 6 týdnů od zařazení. Subjekt nemůže být zařazen, pokud existují nějaké klinicky relevantní pokračující komplikace z předchozí radiační terapie.
5. Předchozí léčba Cabozantinibem
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením. Způsobilé subjekty musí být v době zařazení bez léčby kortikosteroidy.
7. Současná antikoagulace v terapeutických dávkách s antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, heparin s nízkou molekulovou hmotností (LMWH), trombin nebo inhibitory aktivovaného koagulačního faktoru X (FXa) nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a nízké dávky LMWH.

8. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   • Kardiovaskulární poruchy včetně: Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě, cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu, nebo jiná ischemická příhoda do 6 měsíců před zařazením do studie, tromboembolická příhoda do 3 měsíců před zařazením. Subjekty s trombózou portálního/hepatálního vaskulatury přisuzované základnímu onemocnění jater a/nebo jaternímu nádoru jsou způsobilé
   • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch, které jsou spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce slinivky břišní obstrukce vývodu nebo společného žlučovodu nebo vývodu žaludku; břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před zařazením, Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zařazením
   • Velká operace do 2 měsíců před zařazením. Úplné zhojení po velké operaci musí nastat 1 měsíc před zařazením. Úplné zhojení z drobného chirurgického zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před zařazením. Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
   • Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění
   • Léze napadající hlavní krevní cévu (např. plicní tepnu nebo aortu)
   • Klinicky významné riziko krvácení do 3 měsíců od zařazení, včetně následujících: hematurie, hematemeze, hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné příznaky svědčící pro plicní krvácení nebo anamnéza jiného významného krvácení, pokud není způsobeno reverzibilním vnější faktory
   • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS); vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti; malabsorpční syndrom; nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza; požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu; transplantace pevných orgánů v anamnéze
9. Subjekty s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení jsou vyloučeny s následujícím upřesněním: subjekty s předchozím krvácením z varixů v anamnéze musí být léčeny adekvátní endoskopickou terapií bez jakýchkoliv známek opakovaného krvácení po dobu nejméně 6 měsíců před studií vstupu a musí být stabilní při optimálním lékařském řízení (např. neselektivní betablokátor, inhibitor protonové pumpy) při vstupu do studie.
10. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie.
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, nechtějí abstinovat nebo používat vysoce účinné metody antikoncepce, které při důsledném a správném používání vedou k nízké míře selhání pod 1 % ročně počínaje informovaným souhlasem, po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Vzhledem k tomu, že perorální antikoncepce nemusí být během léčby Cabozantinibem považována za „účinnou metodu antikoncepce“, měla by být používána společně s jinou metodou, jako je bariérová metoda.
12. V současné době dostáváte jakoukoli jinou hodnocenou látku nebo dostáváte hodnocenou látku během 30 dnů (nebo během 5násobku poločasu této látky nebo jejích relevantních metabolitů, bude platit delší období) před první dávkou Cabozantinibu.
13. Jaterní encefalopatie Grad I-IV podle klasifikace CP (≥ 2 body) a West Haven Criteria
14. Střední nebo těžký ascites podle klasifikace CP (≥ 3 body)
15. Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 7 dnů před zařazením.