Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di cabozantinib nei pazienti con carcinoma epatocellulare e funzionalità epatica compromessa (CaboCHILD)

Principali criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. Età ≥ 18 anni
3. Diagnosi istologica/citologica o non invasiva (secondo le linee guida EASL/AASLD) di HCC
4. Disponibilità di immagini TC/MRI recenti (fino a 28 giorni fa) del torace e dell'addome
5. L'HCC del soggetto non è suscettibile di un approccio terapeutico curativo (ad es. Trapianto, intervento chirurgico, ablazione con radiofrequenza) corrispondente alla classificazione BCLC B/C
6. Progressione o tossicità dopo una precedente terapia sistemica per HCC
7. Recupero a ≤ grado 1 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
9. Adeguata funzionalità ematologica, basata sul rispetto dei seguenti criteri di laboratorio entro 7 giorni prima dell'arruolamento: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L); piastrine ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L); emoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
10. Funzionalità renale adeguata, basata sul rispetto dei seguenti criteri di laboratorio entro 7 giorni prima dell'arruolamento: creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≥ 40 mL/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault)
11. Funzionalità epatica Punteggio Child-Pugh (PC) B7-8
12. ALBI (albumina-bilirubina) grado 1-2
13. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <7,0 × limite superiore della norma (ULN) entro 7 giorni prima dell'arruolamento
14. Terapia antivirale secondo lo standard di cura locale in caso di infezione attiva da epatite B (HBV).
15. Capacità di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo (ad es. conoscenza sufficiente della lingua tedesca per rispondere ai questionari, capacità di deglutire compresse integre).

Principali criteri di esclusione:

1. Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
2. Ricezione di più di 1 precedente terapia sistemica per HCC avanzato. Sono consentite ulteriori terapie sistemiche precedenti utilizzate come terapia adiuvante.
3. Qualsiasi tipo di agente antitumorale (incluso quello sperimentale) entro 2 settimane prima dell'arruolamento
4. Radioterapia entro 4 settimane (2 settimane per radiazioni per metastasi ossee) o trattamento con radionuclidi (ad esempio, I-131 o Y-90) entro 6 settimane dall'arruolamento. Il soggetto non può essere arruolato se ci sono complicazioni in corso clinicamente rilevanti da una precedente radioterapia.
5. Precedente trattamento con Cabozantinib
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e / o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento. I soggetti idonei devono essere senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'arruolamento.
7. Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina a basso peso molecolare (LMWH), trombina o inibitori attivati ​​del fattore X della coagulazione (FXa) o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), il warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) e l'LMWH a basso dosaggio.

8. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   • Disturbi cardiovascolari inclusi: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmie cardiache gravi, ipertensione incontrollata definita come PA sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale, ictus (incluso TIA), infarto del miocardio, o altro evento ischemico entro 6 mesi prima dell'arruolamento, evento tromboembolico entro 3 mesi prima dell'arruolamento. Sono ammissibili i soggetti con trombosi del sistema vascolare portale/epatico attribuite a malattia epatica sottostante e/o tumore al fegato
   • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del pancreas dotto o dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico; fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento, Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'arruolamento
   • Chirurgia maggiore entro 2 mesi prima dell'arruolamento. La guarigione completa da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima dell'arruolamento. La guarigione completa da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) deve essersi verificata almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
   • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o malattia endobronchiale
   • Lesione che invade un grande vaso sanguigno (ad esempio, arteria polmonare o aorta)
   • Rischio di sanguinamento clinicamente significativo entro 3 mesi dall'arruolamento, inclusi i seguenti: ematuria, ematemesi, emottisi > 0,5 cucchiaini (> 2,5 mL) di sangue rosso o altri segni indicativi di emorragia polmonare o anamnesi di altri sanguinamenti significativi se non dovuti a reversibilità fattori esterni
   • Altri disturbi clinicamente significativi come: infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce; sindrome da malassorbimento; ipotiroidismo non compensato/sintomatico; necessità di emodialisi o dialisi peritoneale; storia di trapianto di organi solidi
9. I soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento sono esclusi con il seguente chiarimento: i soggetti con anamnesi di precedente sanguinamento da varici devono essere stati trattati con un'adeguata terapia endoscopica senza alcuna evidenza di sanguinamento ricorrente per almeno 6 mesi prima dello studio ingresso e deve essere stabile su una gestione medica ottimale (ad es. beta-bloccanti non selettivi, inibitore della pompa protonica) all'ingresso nello studio.
10. Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione.
11. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che sono in grado di generare un figlio, non disposti ad essere astinenti o utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto a partire dal consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati "metodi contraccettivi efficaci" durante il trattamento con Cabozantinib, devono essere usati insieme ad un altro metodo, come un metodo di barriera.
12. Attualmente riceve qualsiasi altro agente sperimentale o ha ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni (o entro 5 volte l'emivita di questo agente o dei suoi metaboliti rilevanti, si applicherà il periodo più lungo) prima della prima dose di Cabozantinib.
13. Encefalopatia epatica di grado I-IV secondo la classificazione CP (≥ 2 punti) e i criteri di West Haven
14. Ascite moderata o grave secondo la classificazione CP (≥ 3 punti)
15. Intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF)> 500 ms entro 7 giorni prima dell'arruolamento.