Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du cabozantinib chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire et d'une fonction hépatique altérée (CaboCHILD)

Principaux critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit
2. Âge ≥ 18
3. Diagnostic histologique/cytologique ou non invasif (selon les directives EASL/AASLD) du CHC
4. Disponibilité d'images CT/IRM récentes (jusqu'à 28 jours) du thorax et de l'abdomen
5. Le CHC du sujet ne se prête pas à une approche de traitement curatif (par exemple, greffe, chirurgie, ablation par radiofréquence) correspondant à la classification BCLC B/C
6. Progression ou toxicités après un traitement systémique antérieur pour le CHC
7. Récupération à ≤ grade 1 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
9. Fonction hématologique adéquate, basée sur la satisfaction des critères de laboratoire suivants dans les 7 jours précédant l'inscription : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L) ; plaquettes ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 109/L); hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
10. Fonction rénale adéquate, basée sur la satisfaction des critères de laboratoire suivants dans les 7 jours précédant l'inscription : créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée ≥ 40 ml/min (en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault)
11. Fonction hépatique Score de Child-Pugh (PC) B7-8
12. ALBI (albumine-bilirubine) grade 1-2
13. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 7,0 × limite supérieure de la normale (LSN) dans les 7 jours précédant l'inscription
14. Traitement antiviral selon la norme de soins locale en cas d'infection active par l'hépatite B (VHB)
15. Capacité à comprendre et à respecter les exigences du protocole (par ex. connaissance suffisante de la langue allemande pour répondre aux questionnaires, capacité à avaler des comprimés intacts).

Principaux critères d'exclusion :

1. Carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
2. Réception de plus d'un traitement systémique antérieur pour un CHC avancé. Les thérapies systémiques antérieures supplémentaires utilisées comme thérapie adjuvante sont autorisées.
3. Tout type d'agent anticancéreux (y compris expérimental) dans les 2 semaines précédant l'inscription
4. Radiothérapie dans les 4 semaines (2 semaines pour la radiothérapie des métastases osseuses) ou traitement par radionucléides (par exemple, I-131 ou Y-90) dans les 6 semaines suivant l'inscription. Le sujet ne peut pas être inscrit s'il existe des complications en cours cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure.
5. Traitement antérieur par cabozantinib
6. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 3 mois avant l'inscription. Les sujets éligibles doivent être sans corticothérapie au moment de l'inscription.
7. Anticoagulation concomitante, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la thrombine ou les inhibiteurs du facteur X de coagulation activé (FXa), ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'HBPM à faible dose sont autorisées.

8. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   • Troubles cardiovasculaires, y compris : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable ou arythmies cardiaques graves, hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue > 150 mm Hg en systolique ou > 100 mm Hg en diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal, accident vasculaire cérébral (y compris AIT), infarctus du myocarde, ou autre événement ischémique dans les 6 mois avant l'inscription, événement thromboembolique dans les 3 mois avant l'inscription. Les sujets présentant des thromboses de la vascularisation porte/hépatique attribuées à une maladie hépatique sous-jacente et/ou à une tumeur hépatique sont éligibles
   • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, angiocholite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du pancréas canal ou canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique ; fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription, Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant l'inscription
   • Chirurgie majeure dans les 2 mois précédant l'inscription. La guérison complète d'une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant l'inscription. La guérison complète d'une chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant l'inscription. Les sujets présentant des complications cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles
   • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou maladie endobronchique
   • Lésion envahissant un gros vaisseau sanguin (par exemple, artère pulmonaire ou aorte)
   • Risque de saignement cliniquement significatif dans les 3 mois suivant l'inscription, y compris les éléments suivants : hématurie, hématémèse, hémoptysie de > 0,5 cuillère à thé (> 2,5 mL) de sang rouge, ou autres signes indiquant une hémorragie pulmonaire, ou antécédents d'autres saignements importants s'ils ne sont pas dus à une hémorragie réversible facteurs externes
   • Autres troubles cliniquement significatifs tels que : infection active nécessitant un traitement systémique, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas ; syndrome de malabsorption; hypothyroïdie non compensée/symptomatique ; nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale ; histoire de la transplantation d'organes solides
9. Les sujets présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement sont exclus avec la clarification suivante : les sujets ayant des antécédents de saignement variqueux antérieur doivent avoir été traités avec une thérapie endoscopique adéquate sans aucun signe de saignement récurrent pendant au moins 6 mois avant l'étude. l'entrée et doit être stable avec une prise en charge médicale optimale (par ex. bêta-bloquant non sélectif, inhibiteur de la pompe à protons) à l'entrée dans l'étude.
10. Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai.
11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables d'avoir un enfant, qui ne veulent pas s'abstenir ou qui utilisent des méthodes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte à partir du consentement éclairé, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Étant donné que les contraceptifs oraux peuvent ne pas être considérés comme des "méthodes de contraception efficaces" pendant le traitement par cabozantinib, ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode barrière.
12. Recevant actuellement tout autre agent expérimental ou ayant reçu un agent expérimental dans les 30 jours (ou dans les 5 fois la demi-vie de cet agent ou de ses métabolites pertinents, la période la plus longue s'appliquera) avant la première dose de cabozantinib.
13. Encéphalopathie hépatique Grad I-IV selon la classification CP (≥ 2 points) et les critères de West Haven
14. Ascite modérée ou sévère selon la classification CP (≥ 3 points)
15. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 7 jours précédant l'inscription.