Vakcína proti rakovině dendritických buněk pro vysoce kvalitní gliom (GBM-Vax)

Očkování představuje úspěch v moderní medicíně a jeho principy byly shledány platnými u různých druhů, alespoň v případě infekčních onemocnění. Dnes je jen málo důvodů se domnívat, že by to v případě nádorů neplatilo. Nyní se obecně uznává, že lidské nádory nesou mutační antigenní (nevlastní) repertoár imunogenního potenciálu, který může být vhodným cílem pro protinádorovou imunitní terapii. Během posledních let nashromážděné důkazy z pokusů na myších naznačují, že lze imunizovat profylakticky proti rakovině stejně účinně jako proti infekčnímu agens. Avšak na rozdíl od většiny experimentálních myších nádorových modelů byly lidské nádory obecně ve svém hostiteli po dlouhou dobu a měly tak možnost ovlivnit své mikroprostředí a širší imunologické prostředí. Antigeny schopné zprostředkovat specifickou rejekci byly nalezeny v lidských i myších nádorech.

Mnoho klinických studií využívajících techniky očkování proti rakovině založené na dendritických buňkách (DC) bylo navrženo pro léčbu melanomu. Mezi další důležitá onemocnění, u kterých byla studována vakcinace proti rakovině založené na DC, patří rakovina prostaty, B buněčný lymfom, renální buněčný karcinom, gliom a glioblastom, rakovina prsu a vaječníků, rakovina trávicího traktu a vybrané solidní dětské nádory. Ve většině těchto studií byly nalezeny in vivo a/nebo in vitro důkazy pro vytvoření protinádorové imunity a ve vybraných případech byla pozorována dokonce úplná nebo částečná remise nádoru. Nedávno byla hlášena první studie fáze III prokazující účinnost očkování proti rakovině DC při léčbě rakoviny prostaty (www.dendreon.com). Zdá se, že také pacienti trpící multiformním glioblastomem mají prospěch z imunitní terapie DC rakoviny. Vedlejší účinky pozorované u očkování proti rakovině DC byly obvykle popsány jako mírné a neomezující aplikaci.

Vyvinuli jsme technologii vakcíny proti rakovině DC, Trivax, posouvající návrh imunitní terapie rakoviny DC v jednom kritickém aspektu. Je to první taková vakcína, která umožňuje uvolňování imunomodulačního cytokinu interleukinu (IL) -12. Trivax se skládá z DC secernujících IL-12 a směsi proteinových nádorových antigenů odvozených z nádorových buněk jednotlivého pacienta. Není zapojena žádná syntetická složka nádorového antigenu. Obě složky přípravku Trivax jsou odvozeny od jednotlivého pacienta a používají se pouze k léčbě tohoto pacienta. Trivax proto představuje plně individualizovaný lék na somatobuněčnou terapii. Časná klinická hodnocení společnosti Trimed u pacientů trpících rakovinou ledvin, rakovinou prostaty, kostními nádory a malignitami v dětství potvrdila bezpečnost a proveditelnost technologie Trivax.

Glioblastoma multiforme (GBM) (ICD-O M9440/3) je nejmalignější astrocytární nádor, složený ze špatně diferencovaných neoplastických astrocytů. Histopatologické znaky zahrnují buněčný polymorfismus, jadernou atypii, rychlou mitotickou aktivitu, vaskulární trombózu, mikrovaskulární proliferaci a nekrózu. GBM typicky postihuje pacienty různého věku od dětství až do vysokého věku. Přednostně se nachází v mozkových hemisférách. GBM se může vyvinout z difuzních astrocytomů II. stupně WHO nebo anaplastických astrocytomů (sekundární GBM), ale častěji se manifestují po krátké klinické anamnéze de novo, bez průkazu méně maligní prekurzorové léze (primární GBM). Navzdory moderní onkologické léčbě zůstává prognóza GBM tristní, s mediánem přežití něco málo přes 1 rok.

GBM-Vax je randomizovaná, otevřená, 2ramenná, multicentrická klinická studie fáze II, kde obě skupiny podstupují chirurgický zákrok a dostávají standardní léčbu temozolomidem a radioterapii; a léčebná skupina, která kromě standardní terapie dostává protirakovinnou imunitní terapii s Trivaxem. Naším cílem je v současnosti rozšířit možnosti terapie včetně chirurgického zákroku, ozařování a Temozolomidu s očkováním proti rakovině DC, abychom zlepšili špatnou prognózu pacientů s GBM.

Primární cíl

• Přežití bez progrese měřené jako procento neprogresivních pacientů s nově diagnostikovaným GBM 12 měsíců po pooperačním vyšetření magnetickou rezonancí léčených podle současného standardu (chirurgická resekce, ozařování, perorální chemoterapie Temozolomidem) a Trivax, autologní DC vakcína proti rakovině nabitá autologním nádorovým proteinem jako přídavná terapie (skupina A) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali standardní léčbu bez Trivaxu (skupina B).

Sekundární cíle

• Přežití bez progrese měřené jako procento neprogresivních pacientů s nově diagnostikovaným GBM 18 a 24 měsíců po pooperačním vyšetření magnetickou rezonancí, kteří dostávali standardní léčbu a Trivax jako přídavnou léčbu (skupina A), ve srovnání s pacienty, kteří dostávali standardní léčbu bez Trivaxu (skupina B).
• Prodloužení celkového přežití pacientů s nově diagnostikovanou GBM, kteří dostávali standardní léčbu a Trivax jako přídavnou léčbu, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali standardní léčbu bez Trivaxu.
• Kvalita života u pacientů léčených přípravkem Trivax jako přídavná léčba pomocí výkonnostního stavu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ve srovnání s kvalitou života pacientů, kteří dostávali standardní léčbu (u pacientů ve studii starších 18 let).

Počet subjektů Celkem bude do studie zařazeno 56 pacientů. Studie se skládá ze 2 větví a nejméně 28 pacientů by mělo být náhodně rozděleno do jedné ze dvou větví. Předpokládá se nábor pacientů do studie během jednoho roku. Randomizace je založena na stratifikaci podle studijních míst v poměru 1:1. Pacienti mladší 18 let nebudou randomizováni, ale všichni dostanou doplňkovou léčbu přípravkem Trivax. Domníváme se, že by nebylo jen očekávat od dětí, že pochopí a přijmou, že je k dispozici nová léčba, ale že ji dostane pouze každý druhý pacient. Je zřejmé, že pacienti mladší 18 let nebudou v kontextu studie analyzováni společně s dospělými pacienty; a dětští pacienti se nebudou započítávat do náborového počtu 2 x 28. Výsledky získané u dětských pacientů s GBM tedy neovlivní výsledek studie u pacientů starších 18 let.