Neoadjuvantní Pucotenlimab v kombinaci s lenvatinibem a temozolomidem u resekovatelného akrálního melanomu ve stadiu IIB/III (TRIUMPH-AM)

Kritéria pro zařazení:

• Plně rozumět studii a dobrovolně podepsat informovaný souhlas (ICF). (Poznámka: Body 1 a 10 jsou podobné, ale oba jsou zde přeloženy) Věk ≥ 18 a ≤ 75 let. Histologicky nebo cytologicky potvrzený resekovatelný melanom stadia IIB-III. Mít alespoň jeden měřitelný lézi podle kritérií RECIST 1.1. Skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

Očekávaná délka života ≥ 6 měsíců. Žádná předchozí systémová léčba melanomu.

Adekvátní funkce hlavních orgánů splňující následující kritéria:

Hematologie (bez krevní transfuze nebo použití hematopoetických stimulačních faktorů do 14 dnů): Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Trombocyty (PLT) ≥ 100×10^9/L; Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0×10^9/L.

Biochemie: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (horní hranice normálu) (u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN); Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem ≤ 3 × ULN); Kreatinin v séru (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.

Koagulace: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Vyšetření dopplerovským ultrazvukem: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %. Ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce (např. nitroděložní tělísko [IUD], perorální antikoncepce nebo kondomy) během studie a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení; musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením do studie a nesmí kojit. Mužští pacienti musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení.

Souhlasit a podepsat informovaný souhlas (ICF) studie před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů (včetně, ale neomezující se na pembrolizumab, nivolumab) nebo lenvatinibem.

Obdrželi protinádorovou léčbu do 28 dnů (nebo 5násobku poločasu, podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby, nebo obdrželi jakoukoli experimentální léčbu do 30 dnů.

Podstoupili velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo utrpěli velký úraz do 4 týdnů před zařazením.

Použití imunosupresivních léků do 14 dnů před zahájením léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových kortikosteroidů (tj. denní dávka prednisolonu ≤ 10 mg nebo ekvivalentní fyziologické dávky jiných kortikosteroidů).

Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (včetně, ale neomezující se na: autoimunitní hepatitidu, intersticiální pneumonii, uveitidu, enteritidu, hepatitidu, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu, hypertyreózu, hypotyreózu; s výjimkou subjektů s vitiligem nebo astmatem, které zcela vymizelo v dětství a v současnosti nevyžaduje lékařský zásah, nebo anamnézou alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk).

INR > 1,5 nebo APTT > 1,5 × ULN. V současnosti špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg.

Subjekty s proteinurií > 1+ v moči podstoupí 24hodinový sběr moče pro kvantitativní vyhodnocení proteinurie; ti s močovým proteinem ≥ 1 g/24 hodin budou nevhodní.

Jakékoli současné onemocnění nebo stav ovlivňující vstřebávání léku, nebo neschopnost užívat lenvatinib perorálně.

Současná onemocnění trávicího traktu, jako jsou aktivní žaludeční/dvanáctníkové vředy nebo ulcerózní kolitida, aktivní krvácení z neresekovaného tumoru, nebo jiné stavy, které podle posouzení vyšetřovatele mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci.

Důkaz nebo anamnéza významné tendence ke krvácení do 3 měsíců před zařazením (krvácení > 30 ml do 3 měsíců, hematemeze, melena, hematochezie), hemoptýza (> 5 ml čerstvé krve do 4 týdnů), nebo výskyt tromboembolických příhod (včetně mozkové mrtvice a/nebo přechodné ischemické ataky) do 12 měsíců.

Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale neomezující se na akutní infarkt myokardu, těžkou/ nestabilní anginu pectoris nebo koronární bypass do 6 měsíců před zařazením; městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy > 2; komorové arytmie vyžadující léčbu; LVEF < 50 %.

Anamnéza jiných malignit v posledních 5 letech, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, nebo karcinomu in situ děložního čípku.

Aktivní nebo špatně kontrolované závažné infekce (≥ CTCAE v5.0 stupeň 2 infekce). Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV); známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [známí přenašeči viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní HBV infekci, tj. HBV DNA pozitivní (> 1×10^4 kopií/ml nebo > 2000 IU/ml); známá infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (> 1×10^3 kopií/ml), nebo jiná hepatitida, cirhóza] (s výjimkou pacientů, u kterých se příslušné výsledky testů po předchozí antivirové léčbě vrátily k normálu).

Nestabilní nebo klinicky symptomatické mozkové metastázy. Přetrvávající toxicity z jakýchkoli předchozích protinádorových terapií, které se nezotavily na ≤ CTCAE v5.0 stupeň 2, i když pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie mohou účastnit.

Těhotné (pozitivní těhotenský test před podáním) nebo kojící ženy.

Obdrželi brachyterapii (implantaci radioaktivních zrn) do 60 dnů před zařazením.

Jakékoli jiné onemocnění, klinicky významná metabolická abnormalita, abnormalita fyzikálního vyšetření nebo laboratorní abnormalita, která podle posouzení vyšetřovatele dává důvodné podezření, že pacient má onemocnění nebo stav nevhodný pro použití studijního léku (např. záchvaty vyžadující léčbu), nebo která by ovlivnila interpretaci výsledků studie nebo vystavila pacienta vysokému riziku.