Testování kombinace DS-8201a a Olaparibu u karcinomů exprimujících HER2 s expanzí u pacientek s karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE ESKALACE DÁVKY
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• FÁZE EXPANZE DÁVKY
• Pacientky musí mít histologicky potvrzený serózní karcinom dělohy s alespoň jednou lézí vhodnou k biopsii bez významného rizika pro pacientku. Tato léze může být také použita pro hodnocení pro níže uvedené kritérium
• Onemocnění pacienta musí být hodnotitelné nebo měřitelné pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1. Biopsiabilní léze může být stejná jako hodnotitelná léze
• FÁZE ESKALACE DÁVKY A EXPANZE DÁVKY
• Pacienti museli mít alespoň jednu předchozí linii cytotoxické chemoterapie
• Pacienti mohou podstoupit neomezený počet dalších linií chemoterapie, cílené léčby, biologické léčby nebo hormonální léčby

• Pacienti musí mít HER2-pozitivní nebo HER2-exprimující nádory stanovené laboratoří certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Specifický požadavek na status HER2 je uveden níže:

  • exprese HER2 1-3+ pomocí IHC OR
  • amplifikace HER2 pomocí sekvenačního panelu nové generace (NGS) nebo hybridizace in situ (ISH) NEBO
  • Pokud místní testování není možné, pacienti předloží archivní tkáň k centrálnímu testování HER2, aby se určila způsobilost. Pacienti s neznámým nebo negativním testem HER2 nebudou způsobilí
• Pacienti musí mít k dispozici archivní tkáň zalitou v parafínu fixovanou ve formalínu (FFPE) pro centrální potvrzení testování HER2
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití DS-8201a v kombinaci s olaparibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Hemoglobin >= 10,0 g/dl (do 14 dnů od randomizace/zařazení)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček

• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL (do 14 dnů od randomizace/zařazení)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno žádné podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF)

• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 14 dnů od randomizace/zařazení)

  • Během 1 týdne před screeningovým hodnocením nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), (< 3 x ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu nebo metastáz v játrech na začátku studie) (do 14 dnů od randomizace/zařazení)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN (do 14 dnů od randomizace/zařazení)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (do 14 dnů od randomizace/zařazení)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN (do 14 dnů od randomizace/zařazení) NEBO
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2 (pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) (do 14 dnů od randomizace/zápisu)
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) >= 50 % buď na echokardiogramu (ECHO) nebo na multigované akvizici (MUGA) během 28 dnů před randomizací/zařazením

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/ul do 7 dnů od zařazení
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců
  • Pacienti infikovaní HIV by měli být sledováni každých 12 týdnů na virovou zátěž a počet CD4
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s metastázami v mozku by měli být v době registrace stabilní a bez steroidů a alespoň 4 týdny po ozařování
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být lepší než třída 2B
• Účinky DS-8201a a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože HER2 protilátka konjugovaná s činidly inhibitory topoizomerázy 1 stejně jako inhibitory PARP jsou známé jako teratogenní; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 7 měsíců (ženy v plodném věku potenciál [pouze WOCBP]) po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání DS-8201a a olaparibu
• Ženy, které nemohou otěhotnět, definované jako ženy před menopauzou s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definovaný jako 12měsíční spontánní amenorea (ve sporných případech je vhodný vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 147 pmol/l] potvrzujícím) . Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce nastíněných pro ženy ve fertilním věku, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody
• Muži nesmí zmrazit nebo darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a alespoň 4 měsíce po posledním podání studovaného léku. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu
• Ženy nesmějí darovat vajíčka ani je získávat pro vlastní potřebu od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii (včetně léčby protilátkami) během 4 týdnů s následujícími výjimkami: 1 týden pro týdenní paklitaxel; 2 týdny nebo pět poločasů, podle toho, co je delší, pro činidla cílená na malé molekuly, jako jsou činidla na bázi 5-fluorouracilu, folinátová činidla, hormonální činidla; nebo 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii do 4 týdnů
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pro kohortu s expanzí dávky: Pacienti, kteří dříve užívali inhibitory PARP
• Pacienti s anamnézou (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitidy, která vyžadovala podávání steroidů, mají současnou ILD/pneumonitidu nebo u kterých nelze podezření na ILD/pneumonitidu vyloučit zobrazením při screeningu
• Pacienti s klinicky závažným plicním postižením v důsledku interkurentních plicních onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní onemocnění plic, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s potenciálním postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako DS-8201a, neaktivním složkám v lékovém produktu, olaparibu nebo těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před randomizací/zařazením, symptomatickým městnavým srdečním selháním (CHF) (třída IIb až IV New York Heart Association), hladinami troponinu v souladu s infarktem myokardu podle definice výrobce 28 dní před randomizace
• Pacienti s korigovaným prodloužením QT intervalu (QTc) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG)
• Pacienti s mnohočetnými primárními malignitami během 3 let, kromě adekvátně resekovaných nemelanomových kožních karcinomů, kurativně léčených in-situ onemocnění a jiných solidních nádorů léčených kurativním způsobem
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
• Pacienti užívající chlorochin nebo hydroxychlorochin budou vyžadovat vymývací období >= 14 dní, aby byli způsobilí pro studii
• Pacienti s nevyřešenými toxicitami z předchozí protinádorové léčby, definovanými jako toxicita (jiná než alopecie), která dosud neustoupila na stupeň = < 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem sponzora nebo pověřenou osobou (např. neuropatie vyvolaná chemoterapií 2. stupně)
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože DS-8201a je HER2 protilátka konjugovaná s činidlem inhibitorem topoizomerázy 1 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky DS-8201a, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena DS-8201a. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii