Testar kombinationen av DS-8201a och Olaparib i HER2-uttryckande cancer med expansion hos patienter med endometriecancer

Inklusionskriterier:

• DOSEKALATIONSFAS
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• DOSEXPANSIONSFAS
• Patienter måste ha histologiskt bekräftat seröst livmoderkarcinom med minst en lesion lämplig för biopsi utan betydande risk för patienten. Denna lesion kan också användas för utvärdering för kriteriet nedan
• Patientsjukdom måste kunna utvärderas eller mätas enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Biopsierbar lesion kan vara samma som utvärderbar lesion
• DOSEKALATION OCH DOSEXPANSIONSFASER
• Patienterna måste ha haft minst en tidigare linje av cytotoxisk kemoterapi
• Patienter kan ha fått ett obegränsat antal ytterligare rader av kemoterapi, riktad terapi, biologisk terapi eller hormonell terapi

• Patienter måste ha HER2-positiva eller HER2-uttryckande tumörer fastställda av ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium. Specifika krav på HER2-status beskrivs nedan:

  • HER2 1-3+ uttryck av IHC OR
  • HER2-förstärkning genom nästa generations sekvenseringspanel (NGS) eller in situ hybridisering (ISH) ELLER
  • Om lokal testning inte är genomförbar, kommer patienter att skicka in arkivvävnad för central HER2-testning för att fastställa lämplighet. Patienter med okänt eller negativt HER2-test kommer inte att vara berättigade
• Patienterna måste ha arkivformalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) vävnad tillgänglig för central bekräftelse av HER2-testning
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av DS-8201a i kombination med olaparib hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Hemoglobin >= 10,0 g/dL (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)

  • Inga transfusioner med röda blodkroppar eller blodplättar är tillåtna inom 1 vecka före screeningbedömning

• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)

  • Ingen administrering av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) är tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning

• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)

  • Inga transfusioner med röda blodkroppar eller blodplättar är tillåtna inom 1 vecka före screeningbedömning
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), (< 3 x ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom eller levermetastaser vid baslinjen) (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR)/protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell ULN (inom 14 dagar efter randomisering/registrering) ELLER
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2 om det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73 m^2 (med Cockcroft-Gaults ekvation) (inom 14 dagar efter randomisering/registrering)
• Patienterna måste ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % genom antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före randomisering/registrering

• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) kan delta OM de uppfyller följande behörighetskrav:

  • De måste vara stabila på sin antiretrovirala regim, och de måste vara friska ur ett hiv-perspektiv
  • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >= 250 celler/uL inom 7 dagar efter registreringen
  • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna
  • HIV-infekterade patienter bör övervakas var 12:e vecka för virusmängd och CD4-tal
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med hjärnmetastaser bör vara stabila och avstå från steroider och minst 4 veckor från strålning vid registreringstillfället
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad till denna prövning bör patienter vara bättre än klass 2B
• Effekterna av DS-8201a och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom HER2-antikropp konjugerad till en topoisomeras 1-hämmare är kända för att vara teratogena, såväl som PARP-hämmare; Kvinnor i fertil ålder och män måste därför gå med på att använda högeffektiva preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 7 månader (kvinnor i fertil ålder) potentiell [WOCBP] endast) efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av DS-8201a och olaparib
• Kvinnor av icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 mIU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekräftande) . Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de preventivmetoder som beskrivs för kvinnor i fertil ålder om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod
• Manliga försökspersoner får inte frysa eller donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och minst 4 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie
• Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi (inklusive läkemedelsbehandling med antikroppar) inom 4 veckor med följande undantag: 1 vecka för paklitaxel varje vecka; 2 veckor eller fem halveringstider, beroende på vad som är längre, för småmolekylära medel som 5-fluorouracilbaserade medel, folinatmedel, hormonella medel; eller 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C
• Patienter som har fått strålbehandling inom 4 veckor
• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• För dosexpansionskohorten: Patienter som tidigare fått PARP-hämmare
• Patienter med en historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit, eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening
• Patienter med kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (dvs. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning, etc.) och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med potentiell lunginblandning (dvs. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.), eller tidigare pneumonektomi
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som DS-8201a, de inaktiva ingredienserna i läkemedelsprodukten, olaparib, eller allvarlig överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar
• Patienter som får mediciner eller substanser som är måttliga eller starka hämmare eller inducerare av CYP3A är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med en anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering/registrering, symtomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass IIb till IV), troponinnivåer förenliga med hjärtinfarkt enligt definition enligt tillverkaren 28 dagar före randomisering
• Patienter med ett korrigerat QT-intervall (QTc)-förlängning till > 470 ms (kvinnor) eller > 450 ms (män) baserat på genomsnittet av screeningens triplikat 12-avledningselektrokardiogram (EKG)
• Patienter med multipla primära maligniteter inom 3 år, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom och andra solida tumörer kurativt behandlade
• Patienter med en okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
• Patienter som får klorokin eller hydroxiklorokin kommer att behöva en tvättperiod på >= 14 dagar för att vara berättigade till studien
• Patienter med olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad =< 1 eller baseline. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens gottfinnande efter samråd med sponsorns medicinska monitor eller utsedda (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati)
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom DS-8201a är en HER2-antikropp konjugerad till ett topoisomeras 1-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med DS-8201a, bör amningen avbrytas om modern behandlas med DS-8201a. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie